2006年4月にアメリカの映画制作会社のワインスタイン・カンパニー、ディメンション・フィルムズと提携し、映画の予告編がYouTubeで配信された[25]。これを初めとして様々な企業や団体がYouTubeにチャンネルを持ち、コンテンツを公開するようになった。2006年10月、YouTubeは本社をカリフォルニア州サンブルーノに移転した[26]。開業当初本社が置かれたカリフォルニア州サンマテオのビル

www.youtube.comというドメイン名を選択したことで、類似するドメイン名www.utube.comの保有者との間でトラブルが生じた。 2006年11月、YouTubeへのアクセスを試みた訪問者によって自社サイトが常に過負荷になっているとして、www.utube.comを保有するUniversal Tube & Rollform Equipment（英語版）社はYouTubeを提訴した。その後、Universal Tube社は自社サイトのドメイン名をwww.utubeonline.comに変更した[27][28]。現在、www.utube.comは、「Error code 522、Connection timed out」と表示される[29]。

YouTubeはサーバ回線コストだけで月間100万ドルに達すると言われていたため、どう収益を上げていくかが注目されていたが[30]、2006年10月9日に16億5000万ドルの株式交換でGoogleの買収に同意した[31][注釈 1]。GoogleによるYouTubeの買収は2006年11月13日に完了した[32][33]。2006年11月、カリフォルニア州で事業を行うデラウェア州法人としてYOUTUBE, LLCを設立[34][35]。「アップロードされた動画に対し厳しい規制が取られてしまうのでは」と一般ユーザーから危惧が持たれていたが、ハーリーは「YouTubeはGoogleに買収されたが、今後もYouTubeとしたブランドで独立したサービスを提供し続ける」と述べた。またGoogle側も類似サービスであるGoogle ビデオのサービスを継続。検索窓を通じてYouTube内の動画を検索するサービスを開始した[36]。

その後、タイム誌の「Invention of the Year for 2006」に選出された[37]。2007年3月、民間調査会社のネットレイティングスから日本国内家庭からの利用者が1000万人を超えたことが発表された[38]。同年5月、第11回ウェビー賞を受賞[39]。2007年にYouTubeが消費した通信容量は、2000年当時のインターネット全体の通信量に相当すると推定された[40]。

2007年5月、YouTubeは、一部動画投稿者限定で広告収入分配するパートナープログラムを開始した[41]。

2007年6月19日、インターフェース等が日本語を含む10か国語に対応した[42]。その後は、次々とインターフェース等が多言語に対応した[42]（後述）。

第三者のウェブ分析企業であるアレクサ・インターネットおよびシミラーウェブによれば、YouTubeは2016年12月時点で世界で2番目に訪問者の多いウェブサイト だった。さらにシミラーウェブは、月間150億人以上の訪問者を抱えるYouTubeは、テレビ・ビデオ分野における世界第1位のウェブサイトであるとした[43][44][45]。2008年11月22日、YouTube本部が主催する公式イベント「YouTube Live」がサンフランシスコで開かれ、11月23日には日本の東京都で「YouTube Live Tokyo」が開かれた。