シリーズ終盤は、モルダーがUFOに誘拐され、代わりにドゲット捜査官が登場。かつてのモルダーの立場（超常現象肯定派）をスカリーが、スカリーの立場（超常現象懐疑派）をドゲットが引き継いでいる。これらの展開により、内容の許容範囲が広がった上、ストーリーにめりはりがついたことで長期シリーズを作り上げた。
オープニングと本編の間に通常「THE TRUTH IS OUT THERE（真実はそこにある）」とのキャプションが入るが、いくつかのエピソードでは内容にまつわる重大なキーワードに変わることもあり、ファンの期待感を煽っている。
作中の時間経過は現実にあわせてあり、一話目では90年代前半だったが、ミニシリーズとして復活したシーズン10は2016年の設定になっており、99年から2000年に西暦が変わる話も描かれたことがある。
日本では1994年よりレンタルビデオがリリースされブームとなり、1995年よりテレビ朝日系列各局で第3シーズンまで放送された。日本ではアメリカほどの大ヒットとまではいかなかったが根強い人気を獲得。レギュラー放送終了後、第4シーズン以降のミソロジー系（いわゆる政府の陰謀や異星人・UFO絡み）エピソードのうち幾つかが「Xファイル -特別編-」として『日曜洋画劇場』の枠で放送された。また一部ローカル局では深夜枠などで、同シーズン以降をレギュラー放送していたところもある。
2008年までに202話と劇場版2作が制作され、2016年に新作テレビシリーズとしては13年ぶりとなるシーズン10が放送された。 FBIの捜査官フォックス・モルダーは組織内でもとびきりの「変人」として知られており、自他共に認めるオカルト信者かつ陰謀論者でありながら、数々の難事件を解決してきたキャリアを持つ。彼は事実上一人でX-ファイル課という閑職部門を担当していた。 そんなモルダーのもとにダナ・スカリーという組織内でもとびきりの才媛が送り込まれる。常識的かつ良識的な彼女は優秀な医師でもあり、｢自分の目で見た事象しか信じない」、「噂やヨタ話の類いは一顧だにしない」という現実主義者。スカリーはモルダーが幼少期に起きた「妹の失踪事件」という過去のトラウマを引き摺り続ける幼稚な男として軽蔑と懐疑の視線を向ける。 こうしてちぐはぐなコンビを組むことになった二人は事件捜査の過程で「人智を超えた」としか表現しがたい事象に数多く遭遇する。スカリーは自身のアイデンティティーを揺さぶられ、また随所で発揮するモルダーのプロファイリング能力と優れた洞察力に認識を改める。共に事件に遭遇することで二人は信頼関係を醸成していく。 そんなとき、二人の前に内部告発者（ディープ・スロート）が現れる。彼は米国政府が極秘裏に異星人を捕獲し、殺害した事実を伝えるが、ほどなくしてモルダーを庇い死亡する。彼の死に関わる謎の男キャンサーマンはやがて二人の宿敵として立ち塞がる。それは後に続く様々な出来事のほんの序章に過ぎなかった。
あらすじ
スタッフ
製作総指揮：クリス・カーター
監督：ロブ・ボウマン、クリス・カーター他
脚本：クリス・カーター他
音楽：マーク・スノウ
キャスト（準レギュラー含む）
主人公
フォックス・ウィリアム・モルダー（特別捜査官）：デイヴィッド・ドゥカヴニー（全シーズン）
1961年10月13日生まれ 身長183cm 住所はバージニア州アレクサンドリア Hegal Place 2630番地 42号室オックスフォード大学で心理学を専攻し優秀な成績で卒業。突出したプロファイリングの才能を持つ優秀なFBI捜査官。X-ファイルの事件捜査については一見して事故や超常現象と無関係に見える事件についても、些細な矛盾点を鋭く突いて捜査を開始する。オカルトに関する知識と造詣が深く、UFOやUMAに限らず、民間信仰や魔術、都市伝説といった多岐に渡る広範な知識を持ち、『人智を超えた力の存在』、『国家的陰謀』という切り口から真相に迫る。バッジナンバーはJTT047101111（第2シーズン「幼虫」）。1973年11月27日、妹のサマンサがエイリアンに誘拐される（第1シーズン「序章」、第2シーズン「リトル・グリーン・マン」ほか）。この一件はモルダーが凶悪犯罪課からX-FILE課に転属したきっかけにもなった（ちなみに、サマンサとは劇中において何度も再会しているように見えるが、それはあくまでも人工的に造られた彼女の単なるクローンである。本当の意味での再会は、第7シーズンで果たされることになる（第7シーズン、「存在と時間」Part.1、2））。優秀な捜査官でありながら、超常現象事件を追い続けているため周囲の人間から「変人（スプーキー）」と呼ばれている（第1シーズン「序章」、「スクィーズ」など）。ただし一時期、CSマンの言葉やシンジケートの策略によって、超常現象事件の正体は当局が責任逃れのために捏造した偽物だと思い込んでいたことがある[注釈 3]。第7シーズン最終回にUFOに拉致されて（第7シーズン「レクイエム」）以降、次シーズンはしばらく不在となり、生還したあともスカリー出産後にはさらに深まる危険から身を守るために姿を隠す（第8シーズン「誕生 Part.2」）。第9シーズンでスクリーンに登場するのは最終回のみである（第9シーズン「真実 Part.1」、「真実 Part.2」）。ヒロインであるスカリーとの個人的関係性（恋愛関係）はシーズン中盤以降は仕事面では阿吽の呼吸で信頼しあう得難いパートナー。私生活面では思春期の少年（モルダー）とうるさ型の母親（スカリー）といった具合でなかなか進展しない。普段のファッションは、ジーパンにグレー（第2シーズン「リトル・グリーン・マン」、第4シーズン「ツングースカ Part.1」ほか）、白（第6シーズン「ミラグロ」、第9シーズン「真実Part2」ほか）、紺（第2シーズン「地底」）、黒（第1シーズン「落ちた天使」ほか）の無地のTシャツ（特にグレーが多い）、時に上に革のジャケットを着るという出で立ちである。またOMEGAの時計を着用している（第6シーズン「月曜の朝」、「スイート・ホーム」。複数所持しているか、OMEGAを好んで購入しているようで「月曜の朝」では日にちと曜日表示がある時計が登場するのに対して、「スイート・ホーム」では日にち表示だけの時計を着用している）。ハンサムだがいわゆる「格好いい大人の男」的な魅力が希薄な人物であり、ひたむきなオタク少年がそのまま年を経たようなキャラクターが彼の魅力になっている。純粋で情に厚い性格だが少々おっちょこちょい。また、時には感情が高ぶることもあり、机、ゴミ箱等にあたったりもする（第5シーズン「吸血」など）。軽度の色覚異常（第3シーズン「電波」）であり、そのせいもあってか、劇中ネクタイの色のセンスの無さに関して、ローンガンメンほかから指摘を受けている。ヒマワリの種が大好物で、劇中よく口にしている（第1シーズン「スクィーズ」、第2シーズン「リトル・グリーン・マン」ほか）。また本人いわく寿司も好物とのこと（第2シーズン「宿主」）。苦手なものは火（第1シーズン「炎」）と昆虫（第3シーズン「害虫」）。好きなスポーツは野球（第6シーズン「アンナチュラル」ほか）、バスケットボール（第6シーズン「ファイト・ザ・フューチャー Part.1」、「スイートホーム」）。サマンサが誘拐された時にはバスケットボールチームのレプリカユニフォームを着ていた（第2シーズン「リトル・グリーン・マン」）。またX-FILE課の彼のデスクの後ろの棚にはバスケットボールが置いてある。PLAYBOYを毎号購入し、アダルトビデオも購入している。時にはストリップを覗くこともあるなど、性欲と女性への興味関心はある。アパートの部屋番号は42（第6シーズン「ドリームランド Part.2」ほか）。間取りは1LDKと思われる。熱帯魚を飼っており、モルダーが失踪もしくは行方不明の際にはスカリーなどが餌をやりに来ている（第2シーズン「リトル・グリーン・マン」、第8シーズン「サーチ・フォー・モルダー Part.1」）。自宅のPCのパスワードは「TRUST NO1」（第2シーズン「リトル・グリーン・マン」）。自宅での睡眠は、8割方がソファーの上である。寝室は、モリス・フレッチャーが掃除、模様替えをするまでほぼ物置同然であった（第6シーズン「ドリームランド Part.2」）が、それ以後、モルダーのアパートでは禁止されているウォーターベッド
ダナ・キャサリン・スカリー（特別捜査官）：ジリアン・アンダーソン（全シーズン）
1964年2月23日生まれ 身長160cmモルダーの相棒。バッジナンバーは2317-616。元々はモルダーの監視のためにシンジケートがX-FILE課に送り込んだ（第1シーズン「序章」）。しかし、モルダーの真実を探求する姿勢に共感し、彼を信頼して捜査を助けるようになる。医師免許を持つ科学者であり敬虔なクリスチャン。