2002年、『第36回スーパーボウル』のハーフタイムショーに出演。2001年9月11日に起きたアメリカ同時多発テロ事件で犠牲者となった全員の氏名をスクリーンに映し、追悼の意を表した。同年秋にはベスト・アルバム『ザ・ベスト・オブU2 1990-2000』（The Best of 1990?2000）を発表。アルバムにも収録されている新曲「ザ・ハンズ・ザット・ビルト・アメリカ」（The Hands That Built America）が映画『ギャング・オブ・ニューヨーク』（Gangs of New York）主題歌に起用された。

2003年9月から番組最終回となる2004年3月まで、テレビ朝日系報道番組『ニュースステーション』へ楽曲の使用許可を下し、オープニングテーマの「約束の地」（Where The Streets Have No Name）など、各コーナーでU2の曲が使用された。

2004年にはアルバム『原子爆弾解体新書?ハウ・トゥ・ディスマントル・アン・アトミック・ボム』（How To Dismantle An Atomic Bomb）を発表。プロデューサーにスティーブ・リリーホワイトが復帰した。先行シングルの「ヴァーティゴ」（Vertigo）はApple「iPod」CMソング起用され[注 6]、全英シングルチャート1位となった[20]。日本でも、日本テレビ系番組『スポーツうるぐす』のテーマ曲になった。また、iTunes Store限定で『ザ・コンプリート・U2』（The Complete U2）が音楽配信された。『LIVE 8』出演時のボノ（右はポール・マッカートニー）

2005年、「ヴァーティゴ」に続き「サムタイムズ・ユー・キャント・メイク・イット・オン・ユア・オウン」（Sometimes You Can't Make It On Your Own）が全英シングルチャート1位を獲得する。7月にはチャリティー・コンサート『LIVE 8』に出演した。メアリー・J. ブライジはアルバム『ザ・ブレイクスルー』でボノと「ワン」でデュエットしており、翌年にはシングルカットされて全英シングルチャート2位とヒットした[22]。

2006年、レナード・コーエン（Leonard Cohen）のドキュメンタリー映画『アイム・ユア・マン』（I'm Your Man）サウンドトラックにレナードとコラボレーションした曲「タワー・オブ・ソング」（Tower Of Song）を提供。同年秋には前年8月に発生したハリケーン・カトリーナで被害に遭ったニューオリンズのミュージシャン達を救うため、グリーン・デイと「セインツ・アー・カミング」（Saints Are Coming。オリジナルは1978年発表のザ・スキッズ）のカバー曲を発売。すべての収益を寄付した。また、ベスト・アルバム『ザ・ベスト・オブU2 18シングルズ』（U218 Singles）を発表。同年冬には8年ぶりとなる日本公演をさいたまスーパーアリーナで行った。これは、同年春に日産スタジアムで開催予定であったライヴが、「メンバーの家族の病気」という理由により延期されたため行われた振替公演であった[23]。来日時の11月29日にボノは安倍晋三（第90代内閣総理大臣）を表敬訪問し、総理へサングラスをプレゼント。アフリカの感染症問題に対する日本の貢献について高く評価し、今後も世界をリードすることに期待していると述べた[24]。また、TBS系報道番組『筑紫哲也 NEWS23』ではボノがインタビューを受けた。12月1日にはテレビ朝日系音楽番組『ミュージックステーション』にはバンドで出演した。日本のテレビ番組に出演するのはボノが8年ぶり、バンドとしては23年ぶりのことであった。

2008年、『Vertigo Tour』の模様を収録した3D映画『U2 3D』を世界公開（日本公開は2009年）[25]。フォックスボロ公演でのボノとジ・エッジ（2009年）

2009年1月、バラク・オバマの大統領就任式『祝賀コンサート』に出演[注 7]。キング牧師が「I Have a Dream」の演説を行ったリンカーン記念館で、「プライド」と「シティ・オブ・ブラインディング・ライツ」（City Of Blinding Lights）を披露した。2月にはアルバム『ノー・ライン・オン・ザ・ホライゾン』（No Line On The Horizon）を発表。ボノは「巡礼をテーマにしたより瞑想的なアルバム」と表現した[26]。『U2 360° Tour』がスタートした[27]。