「Rab」のその他の用法については「RAB」をご覧ください。
Rabは、Rasスーパーファミリー低分子量Gタンパク質の一部を構成するタンパク質ファミリーである[1]。これまでに、ヒトでは約70種類のRabが同定されている[2]。一般的に、Rabタンパク質はGTPアーゼフォールドを持ち、6本のβシートとそれに隣接した5本のαヘリックスから構成される[3]。RabファミリーのGTPアーゼは、小胞形成、アクチンやチューブリンのネットワークに沿った小胞の移動、膜融合など膜輸送の多くの段階を調節する。これらの過程は、細胞表面タンパク質がゴルジ体から細胞膜へ輸送され、そしてリサイクルされるルートを構成している。細胞表面タンパク質のリサイクリングは、トランスフェリン受容体のように他のタンパク質や物質を細胞内に運ぶ機能を持つタンパク質を細胞表面へ戻したり、細胞表面に位置する特定のタンパク質分子の数を調節するための手段となっている。
機能小胞輸送の四段階
Rabタンパク質は表在性膜タンパク質
(英語版)であり、アミノ酸に共有結合した脂質基を介して膜に固定されている。具体的には、RabはC末端の2つのシステイン残基に付加されたプレニル基を介して固定されている。新たに合成されプレニル化されたRabの疎水的で不溶性のプレニル基にはRabエスコートタンパク質(Rab escort protein、REP)が結合し、細胞質を経て目的地となる膜へ輸送される。その後、Rabのプレニル基は膜へ挿入され、小胞または細胞膜の細胞質側に固定される。Rabタンパク質は柔軟なC末端領域を介して膜へ固定されているため、「ひもでつながれた風船」のような状態となっていると考えられる。Rabは、不活性状態であるGDP結合型、活性化状態であるGTP結合型の2つのコンフォメーションをとる。GDP結合型からGTP結合型への変換はグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)によって触媒され、その結果Rabは活性化される。Rab結合GTPの自発的な加水分解はGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)によって促進され、その結果Rabは不活性化される。REPが輸送するのはGDP結合型のRabだけであり、一方Rabのエフェクターが結合するのはGTP結合型である。Rabのエフェクターは非常に多様であり、Rabのアイソフォームそれぞれに対して多数のエフェクターが存在する。Rabはこれらを介して複数の機能を果たす。エフェクターのRabタンパク質への特異的結合はRabタンパク質の効率的な機能を可能にし、Rabの不活性状態へのコンフォメーション変化によってエフェクターはRabから解離する[4]。
エフェクタータンパク質には次に挙げる4つの機能のいずれかを担っている。
積み荷の選別、出芽、被覆
小胞輸送
小胞の脱外皮と固定
小胞の融合[4]
膜と融合しエフェクターが解離した後、Rabは元の膜へとリサイクルされる。GDP解離抑制因子(英語版)(GDI)は不活性なGDP結合型Rabのプレニル基に結合し、GDPからGTPへの交換(Rabの再活性化)を阻害し、Rabを元の膜へと輸送する。 Rabタンパク質とその機能はオルガネラが適切に機能するために必要不可欠であり、そのためRabタンパク質サイクルに何らかの変化が生じると疾患状態が引き起こされる[5]。 コロイデレミア GDI1 Rabの過剰発現と発がんが顕著に関係していることが前立腺がんなどで示されている[8][9]。Rabタンパク質の機能不全は多くの機構によってがんを引き起こすことが示されている。いくつか例を挙げると、RAB1 RAB39B これまで、ヒトでは約70種類のRabが同定されている[2]。これらは主に小胞輸送に関与している。小胞のアイデンティティや輸送ルートを定義するためのラベルとなっていることを考えると、その複雑さを理解できるであろう。括弧内はモデル生物である出芽酵母Saccharomyces cerevisiae[11]やコウジカビAspergillus nidulans[12]で対応するタンパク質の名称である。 名称細胞内局在や機能
臨床的意義
コロイデレミア
知的障害
がん
パーキンソン病
Rabタンパク質の種類
RAB1
RAB2A(英語版)小胞体、シスゴルジ網
RAB2B(英語版)
RAB3A(英語版)分泌小胞、シナプス小胞