RNA治療（英: RNA therapeutics）またはRNA治療薬は、リボ核酸（RNA）に基づく薬物の一群である。主な種類には、メッセンジャーRNA（mRNA）、アンチセンスRNA（asRNA）、RNA干渉（RNAi）、およびRNAアプタマーに基づくものがある。

4種類のうち、mRNAに基づく治療は、細胞内のタンパク質合成をトリガーした唯一の治療法であり、ワクチン開発で特に有用であると考えられている[1]。2020年には、新型コロナウイルス感染症（COVID-19パンデミック）の対策に向けてmRNAワクチンが開発されている[2]。アンチセンスRNAは、mRNAのコードに相補的で、mRNAの不活性化を引き起こしてタンパク質翻訳で利用されないようにするために使用される[3]。 RNAiベースのシステムも同様のメカニズムを使用しており、mRNAの翻訳を防ぐために低分子干渉RNA（siRNA）とマイクロRNA（miRNA）の両方を使用している[4][5]。しかし、RNAアプタマーは、定向進化によって生成された短い一本鎖RNA分子で、さまざまな生体分子標的に高い親和性で結合することで、生体内（in vivo）での正常な活性に影響を及ぼすl[6][7][8]。

RNAはRNAポリメラーゼ酵素によって鋳型DNAから合成され、メッセンジャーRNA（mRNA）はDNAの発現とタンパク質の翻訳の間の中間生体分子として機能している。その独特の特性（典型的な一本鎖の性質やその2'OH基など）や、多くの異なる二次構造/三次構造の形状をとる能力のために、ボットコーディングとノンコーディングRNAは、医学の分野で特別な注目を集めている。RNAを治療に利用する可能性を探る研究が始まっており、RNA治療の創薬と実施の間には、ユニークな課題が発生している[9]。
mRNA

メッセンジャーRNA（mRNA）は、遺伝子のDNA鎖の1本に相補的に結合している一本鎖RNA分子である[10]。mRNA分子は、タンパク質を作るためにDNAコードの一部を細胞の他の部分に転送する[11]。DNA治療薬は、RNAに転写されるために核へのアクセスを必要とし、その機能は細胞分裂中の核エンベロープの破壊に依存する。しかし、mRNA治療薬は、細胞質に到達するとすぐに翻訳されるので、機能するために核に入る必要はない[12]。さらに、プラスミドやウイルスベクターとは異なり、mRNAはゲノムに組み込まれないため挿入変異（英語版）を誘発するリスクがなく[13]、がんワクチンや腫瘍免疫療法、感染症予防などの用途に適している。[14]。
発見と開発

1953年、アルフレッド・ハーシーは、細菌がファージに感染した直後に高いレベルでRNAの形を作り出し、このRNAも急速に分解されることを報告した[15]。しかし、mRNAを最初に明確に示したのは、1956年、大腸菌にT2バクテリオファージ（英語版）を感染させ、それらを32Pを添加した培地に入れた、エリオット・ヴォルキンとラザロ・アストラチャンの研究である。彼らは、大腸菌のタンパク質合成が停止し、ファージのタンパク質が合成されることを発見した[16]。その後、1961年5月、共同研究者のシドニー・ブレナー、フランソワ・ジャコブ、ジム・ワトソンがmRNAの単離を発表した[17][18]。mRNAの発見から数十年の間、人々はmRNAの構造、機能、代謝経路の側面を理解することに焦点を当てていた。しかし、1990年、Jon A. Wolffは、マウスの骨格筋にインビトロ転写（IVT）mRNAまたはプラスミドDNA（pDNA）を直接注入し、注入された筋肉内でコード化されたタンパク質を発現させることで、核酸コード化された薬物のアイデアを実証した[19][20]。

IVT mRNAが細胞質に到達すると、mRNAは即座に翻訳される。したがって、それが機能するために核に入る必要はない[21]。また、それはゲノムに組み込まれないため、挿入変異誘発のリスクもない[22]。さらに、IVT mRNAは一過性にしか活性化されず、生理的な代謝経路を介して完全に分解される[23]。このような理由から、IVT mRNAに関する前臨床研究が広範囲で行われている。
機構

インビトロ転写（IVT）は、標的のコード配列を含む線状化DNAプラスミド鋳型を用いて行われる。次に、裸のmRNAやナノ粒子に複合化したmRNAは、全身または局所的に送達される。その後、外因性の裸のmRNAまたは複合体化されたmRNAの一部が細胞特異的な機構を経ている。細胞質に入ると、IVT mRNAはタンパク質合成機構によって翻訳される[24][25]。

RNAセンサーとして、Toll様受容体（TLR）とRIG-I様受容体ファミリーの2つが同定されている。TLRは、樹状細胞（DC）やマクロファージなどの細胞のエンドソーム区画に局在している[26]。RIG-I様ファミリーは、パターン認識受容体（PRR）である[27]。しかし、細胞センサーによるmRNAワクチン認識の免疫応答機構やプロセス、センサー活性化の機構は未だ不明である[25]。
応用例
がん免疫療法

1995年、ロバート・コンリーは、癌胎児性抗原をコードする裸のRNAを筋肉内注射すると、抗原特異的な抗体応答が得られることを実証した[28]。次に、特定の抗原をコードするmRNAや腫瘍細胞から抽出した全mRNAに曝露した樹状細胞（DC）を担癌マウスに注入すると、T細胞免疫応答が引き起こされ、腫瘍の増殖が抑制されることを実証し、さらに発展させた[29]。その後、研究者は、体外（ex vivo）IVT mRNAトランスフェクトDCに基づくワクチンを用いて、mRNAトランスフェクトDCへのアプローチを開始した[30]。一方、Argos Therapeutics社は2015年に進行性腎細胞癌のDCを用いた第III相臨床試験を開始していたが(NCT01582672)、有効性が認められず中止となった[31]。

さらなる応用のために、IVT mRNAを生体内（in vivo）でのDCのin situトランスフェクション用に最適化した。これにより、IVT mRNAの翻訳効率と安定性を改善させ、MHCクラスIおよびクラスII分子上でのmRNAコード化抗原の提示を強化した[32][33]。そして、裸のIVT mRNAをリンパ節に直接注入することが、T細胞応答を引き起こす最も効果的な方法であることを発見した[34]。この発見をもとに、BioNTech社によるがん抗原をコードする裸のIVT mRNAのリンパ節への直接注入のヒト初回試験が、メラノーマ患者を対象に開始された（NCT01684241）[35]。

最近、自己送達RNA（sd-rxRNA）と養子細胞移植（英語版）（ACT）療法を組み合わせた新しいがん免疫療法が、フィオ・ファーマスーティカルズ（英語版）社とカロリンスカ研究所によって発明された。この治療法では、sd-rxRNAが治療用免疫細胞における免疫抑制受容体やタンパク質の発現を除去するため、免疫細胞が腫瘍細胞を破壊する能力を向上させた。次に、PD-1を標的としたsd-rxRNAは、メラノーマ細胞に対する腫瘍浸潤リンパ球（英語版）（TIL）の抗腫瘍活性を高めた[36][37]。このような考えに基づき、mRNA-4157は試験され、第I相臨床試験に合格している[38]。
ワクチン詳細は「RNAワクチン」を参照

1993年、インフルエンザの核タンパク質をコードするIVT mRNAをリポソームでカプセル化し、ウイルス特異的なT細胞を誘導することにより、マウスを用いたmRNAワクチンの最初の成功が報告された[39]。その後、合成脂質ナノ粒子を用いてIVT mRNAを製剤化し、マウスの呼吸器合胞体ウイルス（RSV）およびインフルエンザウイルスに対する防御抗体反応を誘導した[40]。

IVT mRNAに基づいた感染症用ワクチン開発には、いくつかの種類がある。成功した種類の一つは、プラス鎖RNAウイルスの配列を持つ自己増幅型IVT mRNAを用いたものである。もともとはフラビウイルス（英語版）用に開発されたもので、皮内注射（英語版）で使用可能であった。他の方法の1つは、インフルエンザヘマグルチニン抗原をコードするmRNAアジュバント（免疫賦活剤）と裸のIVT mRNAのみを含む、またはIVT mRNAをコードするノイラミニダーゼとの組み合わせを含む、2液混合ワクチンを注射する方法がある[41]。