1998年、シングル『つつみ込むように…』でBMG JAPAN[注釈 3]よりデビュー。全国のクラブ・シーンを中心に草の根的に盛り上がっていった[10]。先行発売されたアナログ盤5000枚は即完売し、間もなくアナログ市場で高値で取引された。デビューアルバム『Mother Father Brother Sister』は250万枚を超えるメガ・セールスを記録[10]。
1999年、初のホール&アリーナ・ツアー「THE TOUR OF MISIA」を開催。
2000年、テレビドラマ『やまとなでしこ』（フジテレビ系）主題歌の「Everything」が出荷ベースで200万枚を突破した。
2001年、初のセルフプロデュース・アルバム『MARVELOUS』をリリース。
2002年、レコード会社をアリスタジャパン[注釈 4]から所属事務所が設立した新レーベルRhythmedia Tribe[注釈 5]に移籍。
2004年、女性ソロ・アーティストとして日本初の5大ドームツアー完全制覇を達成[7]。
2005年3月31日、『愛・地球博』にアメリカの歌手エリカ・バドゥと出演[7]。同年、ほっとけない 世界のまずしさキャンペーンに参加。
2007年、レコード会社をBMG JAPANへ移籍（事実上の復帰）する事が発表された。4月にケニアのナイロビ最大の貧民街キベラ・スラムを訪問。同年9月29日、台湾の台北県立新荘体育館で初となる海外ライヴ「MISIA ASIA LIVE 2007“以心伝心”In Taipei」を開催、約7,000人の観客を動員する[19]。
2008年5月26・27日に、ミレニアム開発目標について紹介するライブイベント「Africa Benefit Live Yokohama」に参加。10月に、世界中の子どもの教育支援を目的の非営利団体‘Child AFRICA’（チャイルド・アフリカ）を立ち上げた。11月に、マラウイのデッザの農村、ナミテテのNGO、ミトゥンドゥの一村一品運動（JICA支援）の現場などの他、再びケニアのキベラ・スラムを訪問。同年、日本をはじめ、台湾、上海、シンガポール、ソウル、香港の5都市の海外5都市を含む全13都市/24公演のアジアでのアリーナツアー「THE TOUR OF MISIA DISCOTHIQUE ASIA」を開催、約25万人を動員した[7][20]。メジャーリーガーであるイチロー選手が、2008年シーズンの打席に入る際の登場曲として、石川さゆりの「天城越え」とともに、MISIAの「以心伝心」と「Royal Chocolate Flush」を選んだ。
2009年から2010年にかけてロングツアー「星空のライヴV Just Ballade」を開催。デビューからの累計で250万人以上の観客動員を記録する[7]。
2010年3月2日、国際連合より生物多様性条約第10回締約国会議名誉大使に任命される。同年5月21日、音楽とアートが持つメッセージパワーを活かし、世界をよりよくデザインするため、この年に設立された一般財団法人mudef理事に就任。同年5月31日に2010年南アフリカ大会の開催を記念して全世界（36か国）にてリリースされたFIFAワールドカップ公式アルバム『Listen Up! The Official 2010 FIFA World Cup Album』にアジアを代表してMISIAの楽曲「MAWARE MAWARE」（MISIA featuring M2J + Francis Jocky名義）が収録された[20]。
2012年3月25日、アメリカ・ワシントンD.C.にて行われた全米桜祭りの開会式に出演し、「Everything」、「明日へ」などを歌唱した。東日本大震災に際し、アメリカから寄せられた多くの援助に対するお礼のメッセージをおくった[21]。12月、JICAよりJICA-TICADオフィシャルサポーターに任命される。12月31日、第63回NHK紅白歌合戦に紅組特別出演歌手として初出場を果たす。また、WOWOWのライブ中継や情報番組のインタビュー出演を除けば、歌番組を含むテレビ番組への初めての出演でもあった[22]。
2013年1月23日、外務省より第5回アフリカ開発会議（TICAD V）名誉大使に任命される。また、視察で訪れたセネガルで再レコーディングした「MAWARE MAWARE (feat. Doudou N'Diaye Rose)」がTICAD Vテーマソングに決定した。同年2月20日にリリースしたベストアルバム『MISIA SUPER BEST RECORDS -15th Celebration-』がオリコンウィークリーランキングで1位を獲得する。同年8月、初の夏フェスとなる「SUMMER SONIC 2013」と「RISING SUN ROCK FESTIVAL 2013 in EZO」に出演。
2015年の第66回NHK紅白歌合戦では紅組の戦後70周年特別企画の一環で3年ぶり2回目の出演が決定。長崎県の平和公園・平和祈念像前から中継で「オルフェンズの涙」を披露した[23]。
2016年7月、宮城・石巻港雲雀野埠頭で行われたイベント「Reborn-Art Festival × ap bank fes 2016」に参加。同年9月、ニューヨーク在住のジャズトランペット奏者・黒田卓也のバンドとともに「Blue Note JAZZ FESTIVAL in JAPAN」に参加。同年12月から翌2017年2月にかけて、1999年から始まった「THE TOUR OF MISIA」シリーズの最終章となる全国ツアー「THE TOUR OF MISIA LOVE BEBOP all roads lead to you」を開催。
2017年7月、自身初のSOUL JAZZをテーマとしたミニアルバム『MISIA SOUL JAZZ SESSION』をリリース。それにあわせてアルバムに共同プロデュース/アレンジ/演奏で参加した黒田卓也とそのバンドメンバーと東名阪を回るライヴツアー「MISIA SUMMER SOUL JAZZ 2017」を開催[24]。