新型コロナウイルス流行下の公演であり、感染状況を鑑みてアーティストが申し出た出演キャンセル、事前PCR検査で陽性が確認されたためなどでの出演キャンセルが相次いだ[27][28][29]。イベント前日の8月19日には新潟大学小児科学教室が公式Twitterで新潟県内での医療逼迫を理由に参加予定者に対して「フジロック中に体調が悪くなっても充分な対応ができない可能性が高い」「今からでも参加は辞めた方がいいでしょう」と異例の呼びかけを行っている[30][31]。
主催者は、来場者数を例年の半分以下（3日間で延べ3万5千人）に削る、酒類の販売・持ち込み禁止、マスク着用の義務化、立ち位置指定などによるスタンディングエリアの人数制限などの対策を掲げた[32]。さらに、来場者には体温や体調などの事前登録が求められた[32]。他方、会場までの道のりの路上で飲酒をする客や、生ビールを販売する店もいくつか見られた[32]。朝日新聞の記者で実際に現地で取材をした宮坂知樹は、主催者側の対策は万全であったと評した観客の声を紹介しつつ、「主催者側がどれだけ対策を講じても、来場者の行動次第で穴が開く可能性はある」とした[32]。
終演から2日後の8月24日、主催者は「会期中の会場においては、ひとりの陽性者も確認されていない」と発表した[33]。しかし、「陽性者なし」を発表するには早すぎる段階であると一部メディアからは批判された[34]。8月27日、小泉進次郎環境大臣は定例の記者会見で、ウイルス蔓延下での開催を環境省が後援したことは不適切だったとの認識を示し、今後は見直す考えを明らかにした[35]。主催者は、今後も情報収集に努め結果を公表するとしている[33]。 1日目（7月29日）2日目（7月30日）3日目（7月31日）
出演キャンセルをしたアーティスト
本人からの申し出によるキャンセル：津田大介[36][31]、小泉今日子[37]、上田ケンジ[38]、大友良英[39]、折坂悠太（重奏）[40]
事前PCR検査の結果によるキャンセル：カルメン・マキ＆OZ[41]、民謡クルセイダーズ[42]、indigo la End[43]
本人急病・体調不良によるキャンセル：O.N.O (THA BLUE HERB)[44]、仰木亮彦（STUTS、抗原検査・PCR検査は陰性）[45][46]
急きょ出演が決定したアーティスト：GLIM SPANKY (Acoustic ver.)、SUPER JAM、Dj Quietstorm[27]
2022年
VAMPIRE WEEKEND
HIATUS KAIYOTE
Clammbon
Original Love
OAU
THE HU
BONOBO
JONUS BLUE
D.A.N.
JPEGMafia
THE NOVEMBERS
DOPING PANDA
SYD
Awich
Night Tempo Ladies In The City Live Set（ゲスト・矢川葵、BONNIE PINK、野宮真貴）
WONK
No Buses
Michael Kaneko
OGRE YOU ASSHOLE
Yaffle
食品まつり a.k.a foodman
DAWES
SPECIAL OTHERS
SKYE（鈴木茂、小原礼、林立夫、松任谷正隆）
木村充揮 ロックンロールバンド
幾何学模様
踊ってばかりの国
Toshizo and Happy Cats
LOVE
べーソンズ（THE BASSONS）
ASOUND
LOVE FOR NIPPON（谷本賢一郎、香取線香、渡辺俊美）
おお雨（おおはた雄一 + 坂本美雨）
クロワッサンサーカス
加藤登紀子
清春
JACK WHITE
FOALS
東京スカパラダイスオーケストラ
折坂悠太（重奏）
ORANGE RANGE
BLOODY WOOD
コーネリアス
Dinasour Jr.
GLIM SPANKY
SNAIL MAIL
SHERBETS
FIRE EX.
ARLO PARKS
CreativeDrugStore
GRAPEVINE
Helsinki Lambda Club
Night Tempo 昭和グルーヴDJセット
パソコン音楽クラブ
どんぐりず
ZOMBIE-CHANG
CYK
NAI PALM from HIATUS KAIYOTE
中納良恵
KYOTO JAZ SEXTET feat. 森山威男
toconoma
T字路s
石橋英子
多和田えみ with 森俊之 + 沼澤尚 Mixed by Kamiyann
YeYe
さらさ (band)
ケロポンズ
Terry Riley with Sara Miyamoto -Everything and Beyond-
SPECIAL OTHERS ACOUSTIC
クロワッサンサーカス
田島貴男
Caravan
HALSEY
TOM MISTCH
PUNPEE
ROUTE 17 Rock'n'Roll ORCHESTRA（feat.UA、中納良恵、トータス松本）
JAPANESE BREAKFAST
go!go!vanillas
MURA MASA
ずっと真夜中でいいのに。
Superorganism
Black Country, New Road
鈴木雅之
YOUR SONG IS GOOD
Kroi
Mogwai
小袋成彬
Elephant Gym
石崎ひゅーい
Acidclank（selected by ROOKIE A GO-GO）
石野卓球
Fumiya Tanaka
Fake Creators（LITE、DE DE MOUSE）