チームではカトナーの唐突な死の一報が舞い込む。何かの予兆を見逃してたかもしれないという自己責任との葛藤からハウスは不眠症になり、更にはアンバーの幻覚を見る。始めはアンバーの意見に従っていたハウスだが、アンバーの謀略を見抜けず、患者はもとよりチェイスをも殺しかねない状況に陥った。彼女の幻覚は頻度を増し、ハウスはバイコディンの過剰摂取が原因と考えるが薬を手放すことができない。カディとの仲もアンバーに操られた幻想でしかなく、ついにバイコディン中毒の治療を決意する。
シーズン6

シーズン5の最後、幻覚症状は消えず、ついに入院し治療を受けることを決意したハウス。やがて幻覚症状は消え退院を望むが、担当のノーラン医師はハウスの精神問題を指摘し、より深刻な精神病棟へ入れる。ノーランに反発し、病院のスタッフを困らせるハウスだったが、その行動によって患者の一人が自殺未遂を起こす。ついにハウスは自身の病気に向き合うことを決意し、ノーランの治療を受け入れる。そして、人との付き合い方を学び退院したハウスだったが、病院への復帰はしないことを宣言し、診療科はフォアマンが率いることとなる。しかし、タウブが辞め、ハドリーをクビにしたフォアマンに部下がいなくなり、急遽キャメロンとチェイスが診断科に貸し出される。ノーランの勧めでハウスも診療科へ戻り、あくまでアドバイザーとして振舞うが、やがて本格的に復帰し、かつての体制が復活する。

チェイスは大量殺戮を起こすかもしれない独裁者を自らの意思で死なせる。罪の意識に葛藤するチェイスはキャメロンとすれ違うようになり、やがてすべてを打ち明け別居する。別離か人間としての成長かの岐路に立たされたチェイスはハウスの元に残ることを選び、キャメロンと別れることを決意する。一方、ハウスは辞めたタウブとハドリーを診療科に引き戻す。だが、残ると思われたキャメロンが「愛していました」との言葉を残しチームを去る。
シーズン7

シーズン6のラストで、患者を死に追いやったショックから再び薬に手を伸ばしかけたハウスの元をカディが訪れ、ハウスへの想いを告白。婚約者と別れてハウスと共に歩むことを決めたカディは、戸惑うハウスを優しくなぐさめる。一方で、ハドリーはハンチントン病の治療で休職したが、治験者に名前はなくアパートも引き払われ電話も通じず行方不明になってしまう。チームはハドリーの後任として天才医学生のマスターズを受け入れる。ハウスは道徳的で正直な彼女に、時にイラつき時に叱責するも心を動かされ、インターンの募集をマスターズのために設ける。

ついに結ばれたハウスとカディだったが、ハウスはカディとの共通点が見つからず、いつもフラれた時のことを考えてしまう。カディの「共通点がなくとも私は幸せ」という言葉にハウスも前向きな交際へ変化していく。だが、順調な交際が続いていたある日、カディに重病の疑いがかかる。心を平静に保てないハウスはとうとうバイコディンに手を伸ばしてしまい、カディを絶望させてしまう。カディから別れを切り出されたハウスは、アメリカ国籍目当ての女性と結婚。もはや二人が元に戻ることはないほどの亀裂が入ってしまっていた。
シーズン8（ファイナル・シーズン）

カディの家に車で突っ込んだハウスは、懲役12ヵ月の刑に服していた。病院の院長に就任したフォアマンが刑務所を訪れ、ハウスに診断を依頼。GPS監視装置付きで病院に戻ると、オフィスは整形外科に代わり部下は神経科を追い出されたパクだけというひどい状況だった。憤慨したハウスは自身でお金を集め、タウブとチェイスを呼び戻し、ボランティアのアダムズを加え診断科を立て直す。

シーズン終盤。ウィルソンのガンが発覚し余命5ヶ月が告げられた。そんな中でハウスはしょうもない悪戯で病院を破壊し、6ヵ月間の刑務所への服役を宣告されてしまう。親友の最期の期間を一緒に過ごしたいハウスは病院から逃げ出すが、気がつくと廃屋で火事に巻き込まれており、隣には死体があった。
登場人物
主要レギュラーハウス役のヒュー・ローリー
グレゴリー・ハウス (Gregory House)
演 - ヒュー・ローリー、日本語吹替 - 木下浩之解析医療部門部長、放射線科専門医、感染症専門医、腎臓内科専門医師。白衣を嫌う天才医師。過去、誤診により血栓の発見が遅れたことで右足の筋肉を失った経緯があり、杖をついて歩く。その後遺症により慢性的な足の痛みを抱えており、鎮痛剤のバイコディンを常用し、その依存症状態にある。性格は極めて傲慢で、結果として正しければ他のことを気にする必要はないという考えを持つ。そのため、非常に毒舌で患者も含めて他者に対する思いやりというものが感じられず、平然と人種的あるいは性的な差別を行う。加えて平素の一般診察や患者との些細な交流も嫌い、平常業務はサボることが多い。一方で気になる症状を見せる患者には度を超えて執着し、病因の発見や、その治療のためなら、部下に空き巣同様の行為を指示したり、患者に嘘をついて同意書にサインさせるといったことを平然と行う。パズル感覚で病因を探している面も否めないが、目的はあくまで患者の命を救うためであり、患者の死を最も嫌う。「面白い(interesting)」「人は嘘をつく(Everybody lies)」が口癖で、興味を持った疾病には貪欲に食いつき、基本的に何でも疑ってかかる。合わせて、豊富な医学的知識と鋭い観察力によって、患者の隠したい事柄などを容易に見通してしまい、それが解明のきっかけになる一方でしばしばトラブルのきっかけにもなる。また、鋭い洞察力・観察力は診断だけでなく私生活でも活用され、容易にカディやウィルソン、部下達の嘘を見抜き、これもトラブルを良く招く。プライベートでは音楽に造詣が深く、自宅のLP盤音楽を聴いたり、ピアノやギター、ブルースハープも弾きこなす。また、右側に大きく傷のあるCBR1000RR（レプソルカラー）で通勤しており、劇中でも良く乗りまわしている。
ジェームス・ウィルソン (James Wilson)
演 - ロバート・ショーン・レナード、日本語吹替 - 蓮池龍三腫瘍学部門部長。ハウスの親友。よく「自分には仕事と友人しかいない」と語り、癌の専門医として患者への余命の告知、またはハウスへの対抗策について、しばしば助言を行ったり、求められたりする。言動は好人物で、人として問題の多いハウスとも親友であることを続ける懐の大きい人物だが、かなりの女好きという短所を持つ。当初は既婚者であったが妻の浮気もあって後に別居・離婚し、慰謝料問題などでその間はハウスの家に居候したこともあった。シーズン4では、ハウスの部下候補であったアンバーと付き合うようになり、同棲。明るい未来が来るように見えた矢先、バスの事故によってアンバーを亡くす。その後、そのショックからか一時病院を退職したり、安楽死に対する自己批判で医者を辞めようとしたりと紆余曲折あるが、カディのフォローやハウスの嫌がらせとも取られかねない行動と発言で何とか持ち直す。最終シーズンで癌が発覚し、余命半年と宣告される。一切の治療を拒否することを選択し、死が迫る中でハウスの行動に影響を与える。
リサ・カディ (Lisa Cuddy)
演 - リサ・エデルシュタイン、日本語吹替 - 仲村かおり理事、院長、内分泌学医師院長・医療部長としてハウスの直接の上司であり、大学時代からの友人。ミシガン大学卒。日本語では稀にカッディと表記されることがある。日本語吹き替え版ではカディと表記されているが、作品内では「カッディ」と発音されている。問題行為があるものの、その実力からハウスをプレインズボロ教育病院に呼んだ人物。自分の指示通りに動かず憤ることも多いがウィルソンと並んで数少ない彼の理解者でもあり、その立場からハウスを助けることもある。未婚だが子供が欲しいと願っており、人工授精などを試しているが上手く行っていない。その様な観点が絡むと、ハウスよりも暴走してしまうことがある。後に、ある患者の乳児を里親として引き取ることになり、シングルマザーとなる。シーズン6では意を決したハウスからアプローチされるが、先に私立探偵のルーカスと付き合うようになっており、その感情のもつれからまたハウスと色々ぶつかる事となる。シーズン6の最後で婚約したルーカスと別れ、ハウスと付き合うことになる。しかし、自分が病気の時にバイコディンに頼らなければそばに寄り添うことができないハウスに絶望し結局は別れた。家に男がいることをハウスに見られ、車で家に突入される。接触禁止命令を警察に願い出て、病院を退職した。
ハウスの部下