cAMP-dependent protein kinase (Protein kinase A)
識別子
EC番号2.7.11.11
検索
PMCarticles
PubMedarticles
NCBIproteins
テンプレートを表示
プロテインキナーゼA (protein kinase A、PKA、EC 2.7.11.11) は、酵素活性が細胞内の環状アデノシン一リン酸 (cAMP) の濃度に依存するプロテインキナーゼのファミリーであり、cAMP依存性プロテインキナーゼ (cAMP-dependent protein kinase) としても知られる。PKAは、グリコーゲン、糖、脂質の代謝の調節を含む、いくつかの機能を持っている。 プロテインキナーゼA (PKA)、正確にはアデノシン3',5'-一リン酸 (環状アデノシン一リン酸、cAMP) 依存性プロテインキナーゼは、化学者エドモンド・フィッシャーとエドヴィン・クレープスによって1968年に発見された。彼らは、PKAのリン酸化と脱リン酸化、そしてそれらのPKA活性との関連についての業績によって、1992年にノーベル生理学・医学賞を獲得した[1]。 PKAはプロテインキナーゼの中で最も広く研究されているものの1つであり、このタンパク質の独特性がその要因の1つである。ヒトのキノームを構成する540種類のプロテインキナーゼの遺伝子のうち、生理的条件下で四量体
背景
哺乳類のPKAのサブユニットの多様性は、Stan Knightらが触媒サブユニット(Cサブユニット)の4つの遺伝子、そして調節サブユニット(Rサブユニット)の4つの遺伝子を同定したことによって明らかにされた。1991年には、Susan TaylorらはPKAのCαサブユニットを結晶化し、プロテインキナーゼの活性の中核部となる、2つのローブからなる構造を初めて明らかにした。この構造は、ゲノム中の他の全てのプロテインキナーゼのモデルとなった[3]。 PKAのホロ酵素は四量体で存在するが、PKAが特定の構成要素へ取り込まれると、その部位ではより高次の構造を形成する。典型的なPKAのホロ酵素は、2つの調節サブユニットと2つの触媒サブユニットから構成される。活性部位が存在するのは触媒サブユニットであり、ATPを結合し加水分解する一連の標準的な残基と、調節サブユニットに結合するドメインとを含んでいる。調節サブユニットには、cAMPを結合するドメインと、触媒サブユニットに結合するドメイン、自己阻害ドメインが存在する。調節サブユニットにはRIとRIIの2つの主要な型が存在する[4]。 ヒトのPKAのサブユニットをコードする遺伝子には次のようなものがある。 PKAは、cAMP依存性キナーゼとしてもよく知られており、さまざまなシグナルに応答してセカンドメッセンジャーであるcAMPの濃度が上昇すると、触媒サブユニットが遊離し活性化される、と長い間考えられてきた。しかし、調節タンパク質であるAキナーゼアンカータンパク質
構造
触媒サブユニット ? PRKACA (Cα), PRKACB (Cβ), PRKACG (Cγ)
調節サブユニットI型 (RI) - PRKAR1A, PRKAR1B
調節サブユニットII型 (RII) - PRKAR2A, PRKAR2B
機構PKAの活性化と不活性化のメカニズムの概要
活性化
グルカゴンやアドレナリンのような細胞外ホルモンは、まず標的細胞のGタンパク質共役受容体 (GPCR) に結合することで、PKAの活性化につながるシグナル伝達カスケードを開始する。GPCRが細胞外リガンドによって活性化されると、受容体はコンホメーション(立体配座)変化を起こし、ドメイン構造の変化がGPCRに結合しているヘテロ三量体Gタンパク質に伝えられる。刺激されたGタンパク質複合体中のGs型αサブユニットは結合しているGDPをGTPへ交換し、複合体から遊離する。活性化されたGs型αサブユニットは、アデニル酸シクラーゼと呼ばれる酵素に結合して活性化する。この酵素はATPからcAMPへの変換を触媒し、直接的にcAMP濃度を上昇させる。PKAの2つの調節サブユニットには、合計4分子のcAMPが結合する。各調節サブユニット上の2つの結合部位 (CNB-BとCNB-A) にcAMPが結合すると、調節サブユニットはコンフォメーション変化を起こし、2つの活性化された触媒サブユニットが放出される[7]。