全線に渡りほぼ直線で、自動車の交通は北から南へ4-8車線の一方通行である。全長約12kmで、128ブロックに及ぶ。

南から順に、

グリニッジ・ヴィレッジ

チェルシー

ミッドタウン

アッパー・イースト・サイド

スパニッシュ・ハーレム

ハーレム

と呼ばれる地域を通過し、雰囲気や町並みは各所で多様である。早朝の5番街で38丁目から南を見る

セントラルパークの北端である110丁目以北、ハーレム地区には貧困層も多く治安も良好とは言い難い時期が続いたが、近年では高級化（ジェントリフィケーション）の波がさらに北へと進行している。

ミッドタウン以南の5番街は、しばしば各種パレードの会場となる。アッパー・イーストサイドとハーレムの5番街は、ニューヨーク・シティマラソンのコースともなる。

マンハッタンの住所表示は、この通りを境に東西に分けられる。例えば、南北に走る10丁目の通りであれば、5番街より西側は西10丁目、東側は東10丁目と呼ばれ、番地表示は5番街から遠ざかるに連れて数字が大きくなる。

まさに、5番街がマンハッタンの中心を貫くメインストリートであることを意味している。
周辺起点のワシントン・スクエア公園 のウェーバリー・プレイス (en)

ニューヨークの有名なビルの多くがこの5番街沿いのミッドタウンとアッパー・イースト・サイドに位置する。特にミッドタウンには、エンパイア・ステート・ビルディング、ニューヨーク公共図書館、ロックフェラーセンター、セント・パトリック大聖堂などニューヨークを代表する施設が多くある。

また、セントラル・パーク東脇を走行する区間のうち82丁目から105丁目の約1マイルの区間は、1980年代から90年代にかけてメトロポリタン美術館、ホイットニー美術館、グッゲンハイム美術館、クーパー・ヒューイット国立デザイン博物館など9館もの美術館・博物館が立地したため「ミュージアム・マイル (Museum Mile) 」の愛称で知られる。このミュージアム・マイルは元々、20世紀前半に多くの大邸宅が建てられたため「百万長者通り (Millionaire's Row) 」として知られ、ニューヨークの裕福層がこぞってセントラル・パークに面するこの通り沿いに転居した。

このセントラルパークの東脇を通る区間はセントラルパーク・イーストとも呼ばれる。

103丁目にニューヨーク医学会、98丁目にマウントサイナイ病院が位置している。

34丁目から60丁目にかけては、

ティファニー

カルティエ

バーバリー

エルメネジルド・ゼニア

グッチ

ルイヴィトン