2012年12月、第2次安倍内閣で国土交通副大臣に任命され、2013年9月まで務める。2014年9月、自由民主党参議院政策審議会長に起用された[6]。

2016年7月の第24回参議院議員通常選挙に自民党公認、公明党推薦で和歌山県選挙区から出馬し4選[7]。2016年8月、内閣府特命担当大臣（沖縄及び北方対策、クールジャパン[broken anchor]戦略、知的財産戦略、科学技術政策、宇宙政策）として初入閣[8]。

2022年7月の第26回参議院議員通常選挙に自民党公認、公明党推薦で和歌山県選挙区から出馬し5選。近畿地方のNHKの開票速報では1番目に当選確実の報道がなされた。この選挙において全国トップの得票率で当選、また全国で唯一の得票率70%を超え（72.06%）を果たした[9]。

2021年に行われた自由民主党総裁選挙では、野田聖子の推薦人として名を連ねた。

2022年12月23日、衆議院和歌山1区選出の岸本周平が2022年11月27日実施の和歌山県知事選挙に立候補（結果は当選）し、欠員が生じたことから2023年4月実施予定の第49回衆議院議員補欠選挙に和歌山1区から立候補する方向で調整されていることが報じられた[10][注釈 1][11]。しかし、その後県連内で異論が出たため、二階俊博県連会長らの協議した結果、門博文元衆院議員の擁立が決定した[12]。投開票の結果、門は日本維新の会公認候補の林佑美に敗れ落選した[13]。

2023年2月8日、在職25年となり、参議院より永年在職議員の表彰を受けた[14]。

2023年6月13日、県連は衆議院小選挙区の「10増10減」に伴い区割り変更された新和歌山1区の党支部長に鶴保を充てることを決めた[15][16]。2024年4月28日、和歌山市内で記者会見を開き、和歌山1区からのくら替え出馬を断念すると表明した。派閥の裏金事件で県選出の世耕弘成前参議院幹事長が離党したことを受け、党所属の県選出参議院議員が不在になることを懸念した和歌山県連有志や県町村会の岡本章会長が見送りを要請していた[17][18][19]。
政策・主張
憲法

憲法改正について、2022年のNHK、毎日新聞社のアンケートで「賛成」と回答[20][21]。

9条改憲について、2022年の毎日新聞社のアンケートで回答しなかった[21]。自衛隊に関し、2002年のアンケートで「違憲」と回答[22]。9条への自衛隊の明記について、2022年のNHKのアンケートで回答しなかった[20]。

憲法を改正し緊急事態条項を設けることについて、2022年のNHKのアンケートで回答しなかった[20]。

外交・安全保障

敵基地攻撃能力を持つことについて、2022年のNHKのアンケートで「どちらかと言えば賛成」と回答[20]。

沖縄の米軍基地問題に関して、1996年の時点では「沖縄に偏在する在日米軍基地は戦略上のものですが、武器の高性能化が進んだ現在、以前より必然性はありません。従って（沖縄の）基地は整理縮小に向かうべきです」としていた[23]。2010年の時点では、普天間飛行場の移設には賛成とし、移設先は辺野古の「キャンプ・シュワブ沿岸部」が望ましい、とした[24][25]。2016年に沖縄及び北方対策担当大臣に就任した後も、普天間飛行場は「沖縄経済の阻害要因になっている」と述べ、普天間飛行場の返還は喫緊の課題であるとした[26]。普天間基地の辺野古移設について、2022年の毎日新聞社のアンケートで回答しなかった[21]。

集団的自衛権に関して、2002年の時点では「行使できないままにしておくべき」としていた[22]。その後態度を変え、2010年には「憲法を改正した上で集団的自衛権の行使を可能にすべき」とした[27]。2016年には、憲法を改正しないままに集団的自衛権の行使を定めた平和安全法制を「評価する」とし[28][29]、賛成票を投じた[30]。

ロシアは2022年2月24日、ウクライナへの全面的な軍事侵攻を開始した[31]。日本政府が行ったロシアに対する制裁措置についてどう考えるかとの問いに対し、2022年のNHKのアンケートで「適切だ」と回答[20]。同年の毎日新聞社のアンケートで「今の制裁で妥当だ」と回答[21]。

2022年6月7日、政府は経済財政運営の指針「骨太方針」を閣議決定した。NATO加盟国が国防費の目標としている「GDP比2％以上」が例示され、防衛力を5年以内に抜本的に強化する方針が明記された[32]。「防衛費を今後どうしていくべきだと考えるか」との問いに対し、2022年のNHKのアンケートで「ある程度増やすべき」と回答[20]。

徴用工訴訟問題や慰安婦問題などをめぐり日韓の対立が続くなか、関係改善についてどう考えるかとの問いに対し、2022年の毎日新聞社のアンケートで回答しなかった[21]。

ジェンダー

選択的夫婦別姓制度の導入について、2004年の時点では反対した[33]、2010年には反対する請願を国会に提出[34]。