鎌倉時代には塩田による食塩の生産が始まった[注釈 5]（これより以前、現在の荒井町にあたる地域で行基による製塩指導が行われたという伝説がある[10]）。室町時代より梶原氏が代々城主を務めた高砂城は、戦国時代の三木合戦の際に別所氏側の兵糧供給拠点として機能したが、羽柴秀吉によって落城させられた（高砂城の戦い）。なお室町時代前期には現在の米田の周辺に局地的ながら甚大な被害を出した地震が起きたと伝えられている[13]。

姫路藩成立後、加古川流域の開発事業として現在の高砂町に当たる地域への港の移設[注釈 4]と区画造成が開始された[注釈 6]。その後、江戸時代を通じて高砂は加古川の舟運をベースにした物資の集散地として、また播磨灘の海運の要衝として、さらに御用蔵を設けた藩の拠点都市として繁栄していった。江戸時代には、同町出身の工楽松右衛門が高砂を拠点に海運業や港湾改修などを広く手掛けた。工楽家旧宅は現存し、一般開放されている。

これらの名残として高砂町には江戸時代から大正・昭和時代初期にかけて建てられた蔵・蔵跡、木造の洋館、レンガ造りの倉庫などの関連建物が長く残り、町内は特有の景観を形成している。また、細かい町割りからなる当時の町名が現代に至るまで残され（後述）、各町には町名を紹介する看板が立てられている[14]。

河川水を容易に得られる土地であり、かつ海岸付近が埋め立てに適した遠浅の地形であったため、明治維新後、工場の立地が相次いだ。第二次世界大戦の頃までは軍需産業が盛んだった。戦後においては市制施行直後の1955年に、市の「工場誘致条例」が施行され、軍需工場の払い下げ地に重化学工業および食品製造業分野の工場が多く進出した[15]。海岸は1961年から1974年にかけて、県の事業によって計約280万平方メートルにわたって埋め立てられ[15]、播磨臨海工業地帯の中核のひとつとして財政的発展をとげるに至った。しかし同時に、底質汚染などの公害問題がもたらされ[16]、長期の行政課題となったほか、「入浜権運動」に代表される、かつての海を取り戻すための市民運動も起きた[17]。
和歌と能に登場する高砂高砂郵便局前のポスト上に設置された「尉と姥」像。

松（クロマツ）は日本列島の海岸、とりわけ砂地に多く植えられてきた。また先史時代より、本州各地で防波・防潮のために植林・造林が行われてきた形跡がある。松林と砂浜との取り合わせは美観とされてきた経緯があり、万葉集が編纂された時代には「たかさご」は「まつ（松、待つ）」「をのへ（おのえ。山の頂上の意。）[注釈 7]」という語を修飾する枕詞として定着するに至った。

紀貫之は『古今和歌集仮名序』で和歌に織り込まれるテーマを多く列挙して、感興と癒しの効能を説いており、その1つとして「相生の松」が登場する。

「古（いにしへ）の世々のみかど…（中略）…高砂・住江の松も相生（あひおひ）のやうにおぼえ…（中略）…歌をいひてぞなぐさめける」

畿内では松や海をモチーフとした伝承が古くから広く知られていたと考えられている。世阿弥はこの伝承に取材し、能『高砂』を作った。阿蘇の神官・友成が、上京途上に高砂の浦で出会った尉と姥（じょう-と-うば または じょう-と-んば＝老夫婦）に、高砂と海を隔てた住吉（すみのえ）に生えた「相生（相老い）の松」の伝説を聞き、尉と姥が「われわれこそ、その松の精である」と明かし、姿を消すという筋である。「高砂や。この浦舟に帆を上げて……」という一節がよく知られ、現在では日本式の結婚披露の場などで謡われることが多い（ウィキクォート世阿弥の項も参照）。

その後、工業用地の造成などにより、市内の松林と砂浜の多くが失われた。しかし向島公園、あらい浜風公園を始めとする海浜公園の整備など、往時の景観をしのぶ努力が払われるようになった。

また高砂神社の相生の松（松ぼっくり）をモチーフとして2009年に、市のマスコットキャラクター「ぼっくりん」が誕生した[18]。
行政区域の変遷

1954年7月1日 - 加古郡高砂町・荒井村・印南郡曽根町・伊保村が合併して発足。

1956年9月30日 - 印南郡阿弥陀村・米田町の大部分（米田・米田新・古新・塩市・島・神爪）を編入。