2017年9月5日、蔡英文政権下で行政院長に指名され、9月8日に就任した[21][22][23]。2018年11月24日に実施された統一地方選挙で与党・民主進歩党が大敗したことを受けて行政院長を辞任すると申し出たが、蔡英文総統に慰留されいったんは留任した[24]。2019年1月10日に次年度予算案が議会を通過したことを受け、翌11日に内閣総辞職[25][26]。同日、行政院長を辞職[27]。

2019年3月18日、2020年1月に予定される総統選挙への立候補を表明。同日、民主進歩党としての総統選挙候補を決める予備選挙へ立候補[28]。同年6月13日に行われた予備選挙では蔡英文に敗れた[29]。同年11月17日、蔡英文が、副総統候補に起用することを発表する[30]。

2020年1月11日に行われた2020年中華民国総統選挙で蔡英文が再選したことに伴い、中華民国副総統への就任が決まる[31][32]。

2022年12月16日、蔡英文の辞任に伴う民主進歩党主席選挙への立候補を届け出た。頼以外に立候補の届け出がなく[33]、2023年1月15日に選出され[34]、同月18日に就任した[35]。

2023年4月12日、2024年中華民国総統選挙における民主進歩党予備選挙には頼清徳以外の届け出がなく[36]、正式に候補者に選出された[37]。

2024年1月13日に行われた総統選挙では得票率40.05％で初当選を果たした[38]。

2024年5月20日に行われた第16代中華民国総統就任式典で総統に就任した。
政策・政治的主張

台湾独立派であり、2015年9月30日に台南市議会で中国国民党議員から質疑を受けた際は「私は台湾独立を主張する」、「台湾が独立主権国家であるという台湾の人々の主張を中国は尊重すべき」と述べている[39]。2017年の行政院長就任後も度々台湾の独立について言及し、「台湾は中華民国という名の独立した主権国家である」とした上で、「いかなる国も中華民国が存在する事実を直視すべきだ」と主張している[40]。

中国との関係については「私は親中であって反中ではない。親中愛台だ」と主張している[41]。2014年に上海を訪問して中国の学者と対談を行った際には「台湾独立は台湾人の大きな共通認識だ」と述べている[42]。
人物

民進党内から大きな期待を受けており、「民進党のホープ」と評されている[43][39]。

内科医であるとともに[5]、米国・ハーバード大学で公衆衛生分野の修士号を取得した衛生学者であり[43]、市民（主にインターネット上）や支持者からは「仁医」、「頼隆夫」[44]（映画KANOの宣伝で訪台した八田與一役の大沢たかおと並んだ姿がよく似ていると言われたことや、大沢もJIN-仁-では医者役を演じていたことから）、「頼神、LINE神」（市政の情報発信ツールとしてLINEを頻繁に使用し、6大直轄市市長では最もそのフォロワー数が多いことや[45]、他の県市が台風警戒中で公的機関の閉鎖と学校の休校を打ち出す中、ただ一人逆の宣言を行い、実際に台風による被害がほぼなかったこと、その日は未明まで帰宅しなかったこと[46]、公務での移動に使う台湾高速鉄道で居合わせた急病人の治療措置を車内で行った[47]ことが何度かあるなどから）と呼ばれている[48]。しかし、2013年と2016年の台風では台風休暇の発令が遅れ、逆に批判を浴びる結果となった[49]。

市長としては市政満足度調査（2016年の遠見雑誌（中国語版）によるもの）で高雄市長の陳菊とともに6大直轄市の首長では最高評価を受けている[50][51]。

2015年の八仙水上楽園爆発事故（新北市）では自身の所得1ヶ月分を被災者に寄贈している[52]。

2016年の台湾南部地震では発生から4日以上不眠不休で活動を続け、心配した市民や視聴者から休息を促す声が多く寄せられた[53]。
対日姿勢

2011年5月、台南市の観光友好都市である栃木県日光市の斎藤文夫市長が訪台し、東日本大震災の風評被害などで外国人観光客が激減していると窮状を説明すると、「うわさを打ち消すには、行動で示すのが一番いい」と応じ、200人で訪日すると約束。震災発生から3ヶ月後の6月11日、「行こう日光」と大書きされたTシャツを着て、300人を超える市民旅行団と共に日光を訪問した[54]。

2014年9月13日、東京都内で講演し、「日台は政治・経済などの分野でより緊密な関係を築くべきだ」と語った。また、八田與一にも言及し、慰霊式典を毎年行っていることを紹介した[1]。

2015年4月19日、大阪日台交流協会関係者らの訪問を受けた際、「世界中で日本と最も関係の深い場所は台湾」と述べた[55]。

2015年10月18日、日本統治時代の台湾で生まれた日本人（湾生）を描いたドキュメンタリー映画「湾生回家」関係者らと面会。頼は挨拶の中で「日本統治時代に市内に残された施設や文化などは、現在でも地域に大きな影響を与えている」と語った[56]。

2016年4月16日、熊本地震の支援のため1か月分の給与を寄付する意向を表明した[57]。

2017年4月16日に発生した八田與一の銅像から頭の部分が切断、持ち去られた事件で、直後に犯行を非難する声明を自身のFacebookで表明したほか[58]、18日付で日本の関係自治体や日本台湾交流協会関係者に日本語による事情説明文書を発送しているが[59]、「白色正義社会連盟[60]」などの一部団体は媚日行為だと非難した[61]。

2018年9月6日の北海道胆振東部地震の際は被害が最小限に収まり、救助活動が順調に進むことを願った上でお見舞いを表明した[62]。

2020年3月にTwitterを開始すると、3月11日には東日本大震災被災者に対し日本語でのツイートを投稿した[63]。

2021年2月、中国での台湾産パイナップルの禁輸措置を発端とする台湾産パイナップルの消費キャンペーンで、パイナップルでPUI PUI モルカーのモルカーを作った画像をInstagramに投稿した[64]。