2004年、『世界の中心で、愛をさけぶ』にヒロインとして出演。白血病治療の副作用による脱毛症を抱えた亜紀の役を演じ、自ら申し出てスキンヘッドになった[4]。この作品は長澤の出世作となり、興行収入85億円の大ヒットと共に多数の映画賞を受賞、長澤自身も第28回日本アカデミー賞最優秀助演女優賞を史上最年少で受賞するなど、長澤が幅広い世代から支持を受ける大きなきっかけとなる作品になった。『世界の中心で、愛をさけぶ』の撮影が主に香川県で行われたため、2004年11月に「香川かがやき大使」に就任（任期は2006年春まで）[5]、2005年8月から11月までJR山手線で車体広告電車が運行された[6][7]。

2005年は、テレビドラマ『優しい時間』（フジテレビ）、『ドラゴン桜』（TBS）に出演、第56回NHK紅白歌合戦では審査員を務めた。同年から『東宝カレンダー』の表紙を毎年飾っている。

2006年に『功名が辻』でNHK大河ドラマ初出演。同年秋には、かつて薬師丸ひろ子が主演して記録的大ヒットとなった映画『セーラー服と機関銃』のリメイクとなる連続ドラマ（TBS）に主演。同名の主題歌を「星泉」名義（ドラマでの役名）で発表した。

2007年4月クールの月9ドラマ『プロポーズ大作戦』に月9初出演及び初主演（山下智久とダブル主演）。平均視聴率は当クールで唯一15%を超え、最高視聴率も20%超えを果たした（最終回）。

2008年4月クール『ラスト・フレンズ』（フジテレビ）に主演。上野樹里と共演し、最高視聴率22.8%を記録した。

2011年8月、PARCO劇場において、本谷有希子の作・演出による舞台「クレイジーハニー」で初舞台を踏んだ。同年9月23日公開の『モテキ』では、セクシーシーンに挑戦し、新境地を開いた。完成披露パーティーで、このことについて「脚だけとか胸だけが映るカットがあって、すごく恥ずかしかった」と語っている[8]。

2013年、台湾ドラマ『ショコラ』で海外ドラマに初挑戦。中国語のセリフを披露する。

2015年、出演作『海街diary』が第68回カンヌ国際映画祭のコンペティション部門に正式出品される[9][10]。

2018年4月クール『コンフィデンスマンJP』（フジテレビ）に主演。「月9」枠の出演は、『SUMMER NUDE』から約5年ぶり。「月9」枠の主演は『プロポーズ大作戦』以来11年ぶりで、単独主演は初めてとなる[11]。2019年5月には、『コンフィデンスマンJP ロマンス編』のタイトルで映画化され、2020年7月には第2作となる『コンフィデンスマンJP プリンセス編』、2022年1月には第3作となる『コンフィデンスマンJP 英雄編』が公開された。
人物・エピソード・交友関係

目標の女優は松たか子で[12]、好きな映画は『ジョゼと虎と魚たち』を挙げている[13]。 好きなアーティストは、SPEED、YUI、ゆず、BUMP OF CHICKEN、尾崎豊、RADWIMPS[注釈 3]、スキマスイッチ[注釈 4]、Cocco[14]。

父・和明の大学時代からの親友でサッカー指導者の石崎信弘[注釈 5]や、教え子である元日本代表の中山雅史[注釈 6]とは幼少期から面識がある。