2010年5月、衆議院厚生労働委員長に就任。

同年6月2日、鳩山由紀夫が民主党代表と首相辞任を表明[10]。鳩山の辞任に伴う代表選挙（6月4日実施）では菅直人の推薦人に名を連ね[11]、自身が身を置いている旧社会党・横路グループを菅支持にまとめるなど、菅当選に尽力した。

同年9月17日、民主党国会対策委員長に就任。

2011年1月14日、菅第2次改造内閣における党役員人事で党副代表に就任。2011年3月25日、土肥隆一の後任として、衆議院政治倫理審査会会長に就任。2011年9月2日、経済産業大臣の就任会見の動画

同年9月2日、野田内閣発足に伴い経済産業大臣に就任。初入閣したものの、9月10日に東日本大震災に関連する自らの発言（詳細は下記のエピソード参照）の責任を取り、経済産業大臣を辞職する意思を固め、内閣総理大臣・野田佳彦に辞表を提出し、直ちに受理された[12]。9月11日付で辞任は了承され、臨時代理には内閣官房長官・藤村修が充てられることとなった[13]。翌12日、後任として枝野幸男が任命された。

2012年12月の第46回衆議院議員総選挙では、自民党の中村裕之に2万票以上の差で敗れ、比例復活もならず落選した。

2013年8月、政界を引退せず北海道4区から国政復帰を目指していると報じられた[14]。2014年12月の第47回衆議院議員総選挙では、北海道4区から出馬するも再び中村に敗れ、比例復活もならず落選。間もなく次期衆院選不出馬を表明した。2015年、民主党は次期衆院選の北海道4区公認候補に前埼玉県第12区支部長の元職本多平直を内定。本多が北海道4区支部長となった。
参議院議員

2015年7月、参議院選挙区定数を「10増10減」する公職選挙法改正案が可決成立し、北海道選挙区の定数が4人（改選数2人）から6人（改選数3人）となった。自民党は北海道選挙区に現職の長谷川岳に加えてもう1人の公認候補を擁立し、2議席獲得する方針を表明したことから、民主党もこれに対抗し現職の徳永エリに加えてもう1人の公認候補を擁立する方針を決定した。鉢呂は既に次期衆院選不出馬を表明しており、このまま政界引退と見られていたものの、2016年1月、民主党代表の岡田克也は鉢呂に同年7月の第24回参議院議員通常選挙北海道選挙区への立候補を打診した。鉢呂は態度を保留したが、同年4月、岡田代表は民進党公認候補として出馬するよう要請した[15]。鉢呂は前向きな姿勢を示し、支援体制等について民進党北海道連と協議した上で立候補を表明する[16]。民進党の支持組織連合北海道と北海道農民連盟は既に徳永の推薦を決めているため、鉢呂は古巣の社民党と選挙協力し、同党の推薦を受ける。そして得票数3位で当選し国政に復帰した[17]。

2016年9月15日に行われた民進党代表選挙では蓮舫陣営の選対本部長を務めた[18]。

2017年7月27日、民進党代表の蓮舫が、同月の東京都議会議員選挙の結果を受けて辞任を表明[19]。蓮舫の辞任に伴う代表選挙（9月1日実施）では枝野幸男の推薦人に名を連ねた[20]。同年11月17日、民進党常任幹事会議長に就任[21]。

2018年5月の民進党と希望の党による新党には参加せず、5月7日に民進党を離党、立憲民主党に入党を申請、翌8日の常任幹事会で入党が承認された[22]。

2020年9月15日、旧立憲民主党、旧国民民主党などが合流し、新「立憲民主党」が設立[23]。鉢呂も新党に参加。

2021年10月31日の第49回衆議院議員総選挙で立憲民主党は議席を「109」から「96」に減らし、11月2日、枝野代表は引責辞任を表明[24]。枝野の辞任に伴う代表選挙（11月30日実施）では逢坂誠二の推薦人に名を連ねた[25]。12月21日、自身のFacebookで2022年の第26回参議院議員通常選挙に出馬しない意向を表明した[26]。

2022年6月1日、立憲民主党は鉢呂に次期参院選に比例公認候補として出馬を要請し、翌2日には逢坂誠二代表代行と面会した[27]。同月6日、逢坂代表代行に出馬辞退を伝えた。逢坂代表代行は、「無党派層から保守層まで幅広く比例票を掘り起こせる集票力に期待したが残念だ」と述べている[28]。

同月7日、鉢呂の「ご苦労さん会」が実施されたと、逢坂が自身のnoteで表明した。また、石川知裕が後継候補として立候補する予定だと記載した[29]。投開票の結果、石川は4位で落選。

2023年秋の叙勲に於いて旭日大綬章を受章した[30][31]。
政策・主張経済産業大臣時の画像

安全保障関連法は廃止すべき[32]。

憲法改正に反対[32]。

憲法9条の改正に反対[32]。

緊急事態条項の創設に反対[32]。

政治的公平性を欠く放送を繰り返した放送局に対し、電波停止を命じる可能性に言及した高市早苗総務相の姿は問題だ[32]。

来年4月の消費税率10%への引き上げについて、法改正し、引き上げを延期または中止すべきだ[32]。

安倍政権の経済政策「アベノミクス」の恩恵は、地方や中小企業に及んでいるとは思わない[32]。

環太平洋パートナーシップ協定に反対[32]。

原発は日本に必要ない[32]。

米軍普天間基地は国外に移設すべき[32]。

核武装について、将来にわたって検討すべきでない[32]。