大学卒業後、本格的に芸能活動を開始[13]。1999年7月7日にシングル「世界の果て?the end of the world?」でCDデビューした。

1998年、NHK大河ドラマ『徳川慶喜』で慶喜の側近・村田新三郎役に抜擢される。また同年、『GTO』の警官役で1クールの連続ドラマに初めてレギュラー出演した。

以後、1998年『なにさまっ!』（TBSテレビ）、1999年『P.S.元気です、俊平』（TBSテレビ）などのドラマに次々と出演する。

2000年にはNHKドラマDモード『喪服のランデヴー』で連続ドラマ初主演を果たす。

1999年度下半期のNHK連続テレビ小説『あすか』で、ヒロイン・竹内結子の相手役をつとめて注目を浴びる。

2000年のドラマ『ナースのお仕事3』（フジテレビ）でヒロイン・観月ありさの恋人となる研修医役を演じ、注目され、人気を博す。

2001年に月9ドラマ『ラブ・レボリューション』（フジテレビ）で演じた政治記者役でブレイクした。

2002年、第26回エランドール賞新人賞を受賞。

2003年、『高校教師』（TBSテレビ）で民放連続ドラマ初主演。同年、公開の初主演映画『g@me.』では狂言誘拐の人質にとった広告主の娘と恋に落ちるエリート広告マンを演じて、第27回日本アカデミー賞新人俳優賞を受賞した。

2004年、『愛し君へ』（フジテレビ）で月9ドラマに初主演（W主演）し、病に侵されるカメラマン役を演じるにあたり、減量して役に臨んだ。
2005年以降

2005年4月から、トーク番組『おしゃれカンケイ』（日本テレビ）の後継番組である『おしゃれイズム』のパーソナリティ（司会）を務め、番組テーマ曲の作曲も担当した。司会なども好評を得ている。

2005年12月27日、9年の交際を経て、所属していた大学のサークルで知り合った6歳年下の一般女性と結婚した。2006年12月に第1子、2010年5月に第2子、2016年6月に第3子が誕生[14]。

2006年の土9ドラマ『ギャルサー』（フジテレビ）に出演、2009年4月クールのドラマ『夜光の階段』と『イケ麺そば屋探偵?いいんだぜ!?』で主演を務め、主題歌も担当した。主演級の活躍が途切れることなく続く。

2007年に『ホタルノヒカリ』（日本テレビ）に出演し、2010年にパート2が放送、2012年に映画版が公開されるほどのヒット作となる。

以後、2008年の『Around40?注文の多いオンナたち?』に出演。

2013年の『ラスト?シンデレラ』に出演し、話題になる。同年、『ドクターX?外科医・大門未知子?』（第2シリーズ）に出演。

2017年の『嘘の戦争』などのドラマに出演した。

舞台作品では、2008年12月から年を跨いで上演された時代劇『冬の絵空』で初舞台を踏む。2014年、2015年の両年、蜷川幸雄演出の舞台『海辺のカフカ』で図書館の司書・大島役を演じ、2015年に蜷川幸雄生誕80周年を記念して行われたロンドン、ニューヨークなどを巡る海外公演に参加した。2016年、蜷川幸雄の遺作となった彩の国シェイクスピア・シリーズ第32弾『尺には尺を』で主演を務めた。

2014年7月から始まったTOKYO FMのスポーツドキュメント番組『TOYOTA Athlete Beat』でラジオパーソナリティを務める。

2018年、第90回アカデミー賞で長編アニメーション賞と主題歌賞をW受賞したディズニー・ピクサーのアニメ映画『リメンバー・ミー』の日本語吹き替え版で主人公の相棒となるヘクター役を担当した。
人物

元プロ野球選手のイチロー（元シアトル・マリナーズ）を敬愛し、イチローの野球に対するそのストイックな姿勢は憧れであり、オリックス・ブルーウェーブ時代からイチローの打率をチェックするのが日課となっていた。フェルナンデス製作の藤木モデルのオリジナルギターには、イチローのオリックス・ブルーウェーブ、シアトル・マリナーズ時代の背番号51のロゴが入っていて、藤木にとって51はラッキーナンバーになっている[15]。

ルービックキューブ、ペンシルパズルのひとつである数独が大好きである[16]。小学生時代にルービックキューブが発売されるが、この時には揃える事が出来なかった。大人になってからファンにルービックキューブをプレゼントしてもらった事を切っ掛けに徐々に熱心になっていく。ルービックキューブは自作のノートを作っており6面を20秒台で揃えることができる。2015年に『アナザースカイ』で訪れたロンドン・カムデンマーケットにある玩具店でルービックキューブ目隠し世界記録保持者オリー・フロストに挑戦、3×3ルービックキューブを28秒で6面完成させた[17]2019年の自身CDデビュー20周年の記念ライブ(Naohito Fujiki Live Tour ver12.0 ?20th-Grown Boy-みんなで叫ぼう!LOVE!! tour?)では『レゾナンス・レジスタンス』の間奏中、約30秒の間でルービックキューブソロを行った。その様子は2019年10月14日(月)のテレビ東京系列『ありえへん∞世界』のVTRにてルービックキューブ愛が強すぎる故に出たありえへん暴挙として放送された。2019年には「藤木直人モデル」のルービックキューブを発売している[18]。

中学生の時に親にPC-8800シリーズを買ってもらい『信長の野望シリーズ』や『三國志シリーズ』で遊ぶようになった[19]。

釣りに行くのが好きで、『おしゃれイズム』でゲストと一緒、またはひとりでロケに楽しんで行く姿が見られた。