応仁2年（1468年）、北国、東国の親鸞遺跡を訪ね、三河に本宗寺を建立する。応仁3年（1469年）、延暦寺と敵対している園城寺の庇護を受け、園城寺子院の万徳院住持で叔父の長命阿闍梨の斡旋もあり、別所近松寺の敷地の一部を譲り受けて大津南別所に顕証寺（後の本願寺近松別院）[12]となる堂を建立、順如を住持として祖像を同寺に置く。文明2年（1470年）12月5日、第二夫人蓮祐尼が死去する。
吉崎時代

文明3年（1471年）4月上旬、越前吉崎に赴く。付近の河口荘は経覚の領地で、朝倉孝景の横領に対抗するため蓮如を下向させたとされる。7月27日、同所に吉崎御坊を建立し、荒地であった吉崎は急速に発展した。一帯には坊舎や多屋（門徒が参詣するための宿泊所）が立ち並び、寺内町が形成されていった。信者は奥羽からも集まった。

文明6年（1474年）、加賀守護富樫氏の内紛で富樫政親から支援の依頼を受ける。蓮如は対立する富樫幸千代が真宗高田派と組んだことを知ると、同派の圧迫から教団を維持するために政親と協力して幸千代らを滅ぼした。この文明6年一揆は、本願寺系の門末を主力とし、攻戦的な面を帯びる初めての一向一揆であった。加賀国額田荘（石川県加賀市・小松市）の人びとは、世俗の戦いでなくあくまで「仏法ノ当敵」に対する「聖戦」と認識して一揆に加わっている。だが、加賀の民衆が次第に蓮如の下に集まることを政親が危惧して軋轢を生じた。さらに蓮如の配下だった下間蓮崇が蓮如の命令と偽って一揆の扇動を行った（ただし、蓮如ら本願寺関係者が蓮崇の行動に対して全く関知していなかったのかどうかについては意見が分かれている）。
本願寺再興蓮如上人（銅像）
真宗大谷派山科別院長福寺境内

文明7年（1475年）8月21日、吉崎を退去。一揆を扇動した下間蓮崇を破門。小浜、丹波、摂津を経て河内出口（後の光善寺）に居を定めた。文明10年（1478年）1月29日、山科に坊舎の造営を開始。8月17日、第三夫人如勝尼が死去。文明13年（1481年）、真宗佛光寺派佛光寺の法主であった経豪が佛光寺派の48坊のうちの42坊を引き連れて蓮如に合流。蓮如から蓮教という名を与えられて改名し、興正寺（真宗興正派）を建立する。これによって佛光寺派は大打撃を受けた。

文明14年（1482年）には真宗出雲路派毫摂寺第8世で真宗山元派證誠寺の住持でもあった善鎮が門徒を引き連れて合流してきた。

文明15年（1483年）8月22日、山科本願寺が落成する。同年、長男順如が死去。
本願寺の発展

文明18年（1486年）、紀伊に下向。後の鷺森別院の基礎（了賢寺）ができる。同年、第四夫人宗如尼が死去。

長享2年（1488年）5月、加賀一向一揆が国人層と結びついて決起。同年6月9日、加賀の宗徒は守護富樫政親を高尾城において包囲し、自刃に追い込む。7月、蓮如は消息[13]を送って一揆を諌めた。延徳元年（1489年）、75歳。寺務を5男の実如に譲り、実如が本願寺第9世となる。

明応2年（1493年）、真宗木辺派錦織寺の第7代慈賢の孫勝恵が伊勢国・伊賀国・大和国の40か所の門徒を引き連れて本願寺に合流した。

蓮如は山科南殿に隠居して「信證院」と号する。明応5年（1496年）9月、大坂石山の地に大坂御坊[14]を建立し、居所とした（後の大坂本願寺（石山本願寺））。
示寂蓮如上人御廟所

明応8年（1499年）2月20日、死に際し石山御坊より山科本願寺に帰参。3月20日、下間蓮崇を許す。3月25日（1499年5月14日[3]）、山科本願寺において85歳で没した。

妻の死別を4回に渡り経験し、生涯に5度の婚姻をする。子は男子13人・女子14人の計27子を儲ける。死の直前まで公私共に多忙を極めた。
布教

蓮如の布教は、教義を消息（手紙）の形で分かりやすく説いた『御文』（『御文章』）[15]を中心に行われた。後に蓮如の孫、円如がこれを収集して五帖80通（『五帖御文』）にまとめた。これに含まれない消息は『帖外御文』と言われ、倍くらいの数の消息が数えられている。

また、これまで本願寺は毎日の勤行に善導著作の『往生礼讃』を用い、1日を6つに分けてそれぞれの時間帯に読経を行う六時礼讃を行っていた。しかし、蓮如は吉崎滞在中に越前で三門徒が親鸞著作の『三帖和讃』を頻繁に唱えていた事からこれを取り入れると同時に、勤行のやり方を全面的に改正し、朝・夕に親鸞著作の『正信念仏偈』（『正信偈』）と『三帖和讃』を唱える方式に制定、一般の門徒に広く受け入れられるようにした。