2005年に7本の映画出演作が公開され、『ニライカナイからの手紙』で初主演した。

2006年に出演映画『蟲師』が第63回ヴェネツィア国際映画祭のコンペティション部門に選出された[18]。第11回釜山国際映画祭のスターサミットアジア2006で、市原隼人、香椎由宇らと共にカーテンコールの1人に選出された。映画『鉄コン筋クリート』、劇場版アニメ『ミヨリの森』、『いけちゃんとぼく』などで声優も務める。

2006年度は映画『フラガール』などの演技が認められ、第30回日本アカデミー賞最優秀助演女優賞、第49回ブルーリボン賞主演女優賞をはじめ多くの映画賞を授賞した。

2007年に出演した『クワイエットルームにようこそ』で、摂食障害の役作りのために食事制限と毎日のランニングで体重を7kg落とした。本人は「減量すると熱演と言われがちだけど役者なら当たり前にやること」と語る[19]。

2008年、『おせん』（日本テレビ）で連続ドラマ初主演を果たす。

2010年に、『龍馬伝』（NHK）で元役を演じ大河ドラマに初出演。映画では山田洋次監督の『 おとうと』に出演[20]した。10代の頃に山田監督の『学校』シリーズのオーディションを受けたが落選して、俳優業を続けるか否か苦悩したこともあるが、本作出演[21]以降は、山田組の『東京家族』や『家族はつらいよ』シリーズに起用されている。

2017年に第30回東京国際映画祭で、同じ1985年生まれの満島ひかり、宮崎あおい、安藤サクラ（安藤は1986年の早生まれ）とともにオープニングイベントのレッドカーペットに登場した[22]。

この年に公開された主演映画『彼女がその名を知らない鳥たち』で第41回日本アカデミー賞や第91回キネマ旬報ベスト・テンなど主演女優賞を多く授賞した。

2018年にヒロイン役で出演した『斬、』が、第75回ヴェネツィア国際映画祭のコンペティション部門に選出される[23]。主演舞台『アンチゴーヌ』と『スカイライト』での演技が評価され第53回紀伊國屋演劇賞、第26回読売演劇大賞最優秀女優賞、芸術選奨文部科学大臣新人賞を受賞した[24][25]。

2020年、主演映画『スパイの妻〈劇場版〉』が第77回ヴェネツィア国際映画祭のコンペティション部門に正式出品され[26]、黒沢清監督が銀獅子賞（監督賞）を受賞した[27]。2021年、『スパイの妻』で第15回アジア・フィルム・アワード主演女優賞を受賞。

後述の出産に伴う産休を経て、2023年後期のNHK連続テレビ小説『ブギウギ』で女優業復帰、蒼井にとっては連続テレビ小説初出演となる[28]。
人物

ハロー!プロジェクトのアイドルグループ、アンジュルムの「箱推し」を公言するほどのファンであり、テレビ番組で共演した際のミニライブでは感動のあまり泣き出してしまった。また、メンバーであった笠原桃奈の卒業記念フォトブック『Dear sister』と、竹内朱莉の卒業記念写真集『roundabout』では、編集長を務めている[29][30]。

映画『花とアリス』で共演したことをきっかけに鈴木杏とは無二の親友となる[31]。映画『フラガール』で共演した山崎静代（夫の山里亮太の南海キャンディーズでの相方）とは定期的に食事や乗馬をしに行ったり[32]、高畑充希とはプライベートで海外旅行に行ったりする仲[33]。