関東大震災の影響で選挙人名簿の整備が遅れたため総選挙は解散から100日後の5月10日に投票が行われた。総選挙では与党の政友本党（114議席、第二党）および護憲三派のうち政友会（101議席、第三党）と革新倶楽部（30議席、第四党）がともに議席を減らし、憲政会（153議席、第一党）が躍進した。政友本党では総務の中橋徳五郎が落選をした。政友会では選挙によって第一党となるか、または革新倶楽部と合同することで第一党を狙っていたが当てが外れ、高橋総裁の責任問題であったが後継者難によって総裁は続投された。この間に、政友本党の床次総裁は5月23日に密かに松本剛吉と会談を行い、80人を率いて政友会復帰を果たしたいので横田千之助への交渉を依頼した。松本は西園寺公望と相談のうえ、極秘裏のまま留保することとした。このため床次派の政友会復帰は流れ、逆に反床次派による政友会復帰運動が起こった。5月25日、西園寺公望と会談した清浦首相は総選挙の結果を受けて議会運営が難しくなったため総辞職を申し出たが、西園寺の助言で選挙結果=政権交代が前例となるのを避けるために内閣不信任案が提出されてからの総辞職をすることとなり、辞職は6月7日となった。この間、政友会では小泉策太郎が政友会・革新倶楽部・政友本党を連合させる反憲政会運動を画策し、また清浦内閣側でも大木遠吉が政友会と政友本党の多数派合同による居座り工作がなされたがいずれも成功しなかった。9日、西園寺は衆議院第一党の憲政会党首加藤高明を首相に推奏した。加藤は最終的に護憲三派で内閣を構成したが、組閣時に政友会のポスト要求を拒むために政友本党との連立をほのめかした。政友会では党務を処理していた横田千之助が司法大臣に就いたため、野田卯太郎を新設の副総裁とした。総選挙で敗れた政友本党では、今まで設置していなかった党首ポストを設け、当初山本達雄を推戴しようとしたが山本が固辞したため、床次竹二郎が総裁に収まった。

護憲三派による加藤高明内閣が成立して間もない1924年（大正13年）8月には政友会の岡崎邦輔たちは加藤内閣で根本的な財政整理ができない場合にはより一層強力な内閣が必要であり、政友会と政友本党を合同させて陸軍大将の田中義一を総裁とすることを企画した。この計画は秋にも合同があり得るとの話であったが、高橋総裁の反対にあって頓挫した。1924年（大正14年）、第50回帝国議会では加藤高明内閣により普通選挙案が提出されると、政友会への復帰が図られたが政本合同運動は破綻し、復帰派による五月雨式脱党が起き、12月29日には鳩山一郎や中橋徳五郎など22名が政友会へ合流した。1926年（大正15年）1月20日の政友本党の党大会では顧問の川原茂輔などの引き締めもありなお、80人以上を擁してキャスティング・ボートを握る第三党路線を堅持した。8月、護憲三派の連立が崩れて憲政会単独内閣（いわゆる第2次加藤高明内閣）が成立した後は、政友本党が衆議院におけるキャスティング・ボートを握る展開となる。当初は政友会との合同の機運が高まり（政本合同問題）、田中政友会総裁と床次政友本党総裁の会談により提携の申合せ書が作成されたが、床次は合同には消極的であり、12月の第51帝国議会では衆議院の常任委員長ポストの割り振りをめぐって交渉が決裂した。こうした動きの中で12月29日、中橋徳五郎・鳩山一郎ほか合同促進派22名が脱党し、翌年2月にその多くが政友会に復党した。1927年（昭和2年）2月25日には憲政会と政友本党の連合（いわゆる、憲本提携）が成立し立憲民政党が政権を取ったが、政友会は切り崩しを行い、杉田定一・元田肇・川原茂輔など30名を脱党させ政友会に合流させた。昭和金融恐慌がおき、第1次若槻内閣が総辞職すると、代わって立憲政友会総裁の田中義一が内閣を組閣した。田中総裁の頃から、在郷軍人会が田中の影響で政友会の支持団体に加わるなど「政友会の親軍化」がいわれるようになる。
二大政党の時代1934年の首脳陣。左から時計回りに鈴木喜三郎、前田米蔵、三土忠造、芳澤謙吉

昭和に入ってからの政友会は民政党と交替で数年間にわたって政権を担うこととなる。1930年（昭和5年）の浜口雄幸首相遭難事件や1932年（昭和7年）五・一五事件での自党の犬養毅暗殺を政党政治の危機とはとらえず、民政党追い落としを画策して、親軍的保守的性格を却って強めたため国民の信を失い、犬養首相暗殺後「政党内閣で首相の死去による内閣総辞職の場合は後継の与党党首に大命が降下する」という「憲政の常道」にもかかわらず政権を逃し、1936年の総選挙では総裁の鈴木喜三郎が落選するなどの大惨敗を喫し、民政党、社会大衆党の躍進を許した。その後は1937年（昭和12年）浜田国松のいわゆる「腹切り問答」に代表されるような反ファッショ姿勢に一時的には転換したものの、盧溝橋事件に端を発する日中戦争の拡大以後は戦争に協力する姿勢に戻った。さらに1939年に次期総裁をめぐり久原房之助と中島知久平の2派に分裂する（後述）。1940年（昭和15年）に両派とも解党して新体制運動に参加、大政翼賛会に合流した。
分裂（第2次）と解党

1937年（昭和12年）、鈴木の総裁辞任後、鳩山一郎・前田米蔵・島田俊雄・中島知久平の4名が総裁代行委員を務める集団指導体制となったが、1939年（昭和14年）4月30日中島は一方的に「政友会革新同盟」を結成してその総裁となった。一方、中島総裁に反対する鳩山らは病床の鈴木前総裁を動かし、中島の革新同盟総裁就任2日前に新たに久原房之助・三土忠造・芳澤謙吉の3名を政友会の総裁代行委員に任命した[33]。ここに政友会は、

正統派 - 久原派とも（鳩山・久原・三土・芳澤・肥田琢司らが中心）

革新派 - 中島派とも、正式名称は立憲政友会革新同盟（中島・前田・島田・田邊七六・東郷実らが中心）

の2派に分裂した。この分裂を、大正末期の政友本党結党にともなう分裂（第一次分裂）との対比で、第二次分裂と呼ぶこともある。

正統派は5月20日臨時党大会を開き、鈴木前総裁の指名という形式で久原を総裁とすることを決定[33]、一方の革新派は旧昭和会の望月圭介・山崎達之輔ら政友会出身者を合流させた。またこの分裂の際に、正統派・革新派のどちらにも与しなかった金光庸夫・犬養健・太田正孝らは中立派を結成、翌1940年（昭和15年）には折からの斎藤隆夫除名問題で斎藤除名を支持して正統派内で孤立した議員がこの中立派に合流し、以後は「統一派」を名乗った。

中立派 - 金光派とも（金光・犬養・太田らが中心）→ 統一派に発展

第二次分裂時、党機関紙『政友』や党史の編集部門は革新派に握られていた。そのため解党後の1943年（昭和18年）に完成した『立憲政友会史』では、中島を正式な政友会第8代総裁としている。一方正統派は新たに党機関誌『立憲政友』を発行、久原を正統な政友会第8代総裁としてこれに対抗した。

しかし同年7月16日には66名を擁する正統派と10名を擁する統一派が解党、7月30日には97名を擁する革新派も解党して大政翼賛会に合流、ここに伊藤博文の結党から40年の歴史を持つ政友会は名実共に消滅するに至った。
解党後の旧政友会所属議員の行動

解党1年前の第2次分裂でほぼ二分された政友会に所属していた議員の行動は解党前に所属していたグループにより各々分かれた。その中でも親軍派である革新派及び人数的には少数派の中立派→統一派に所属していた議員は翼賛議会の下でも主流派である翼賛議員同盟→翼賛政治会→大日本政治会に所属し[34]、戦後は日政会を母体として結党された日本進歩党に参加した[34]。一方翼賛政治に批判的だった鳩山派と親軍派でありながら革新派への対抗意識から鳩山派と行動をともにした久原派からなる正統派の場合はより複雑だった。鳩山派は翼賛議員同盟の結成には参加せず、1941年（昭和16年）8月2日に国勢調査会を結成し[35]、国勢調査会を母体として同年11月10日に同交会を結成した[35]。同交会所属議員で翼賛選挙に出馬した者は全員翼賛政治体制協議会の非推薦候補だったため政府によって徹底的に妨害を受け[36]、当選者はわずか9名に終わり[37]、翼賛選挙後の1942年（昭和17年）5月14日に解散した[37]。同交会は解散後親睦団体の後楽会に衣替えし[37]、さらに思斉会と改名した後[38]、戦後日本自由党結党の母体となった[39][40]。