1992年（平成4年）10月に月9ドラマ『二十歳の約束』にてドラマ初主演[9]。

1993年（平成5年）、『プライベート・レッスン』で映画初主演。映画主題歌も担当し、初のソロシングルCD「If You Give Your Heart」リリース。1996年、舞台『夜曲』で舞台初主演。翌1997年も舞台『広島に原爆を落とす日』出演し、主役のディープ山崎を演じる。翌年の再演では広島公演も行われた。

1998年（平成10年）、ドラマ『ソムリエ』で主演を務める。天才ソムリエの役を演じるにあたり、フランスまで足を運びソムリエの修行を積み、その後もワインに関する知識を高めボルドーワインの産地からワイン騎士号を授与される[10]。

2004年（平成16年）、ドラマ『僕と彼女と彼女の生きる道』の主題歌「Wonderful Life」を&G（アンジー）名義でソロシングルCDリリースし、オリコン初登場1位。同年、「稲垣吾郎の金田一耕助シリーズ」がスペシャルドラマとしてスタートし、2009年まで5作品にわたり金田一耕助を演じシリーズ化された。同年から現在（2020年）に至るまでの毎年、『ほんとにあった怖い話』のストーリーテラー役を務めている。

2006年（平成18年）、アニメ映画『ONE PIECE THE MOVIE カラクリ城のメカ巨兵』に声優で出演。同年、日本で開催されたFINAシンクロワールドカップの公式サポーターとしてマーメイドプリンスを務める。これは自身初の単独公式サポーターである。2007年（平成19年）も世界競泳2007の公式サポーターとしてマーメイドプリンスを務める。

2010年（平成22年）、『十三人の刺客』では、史上最凶の暴君として松平斉韶役を演じ毎日映画コンクール男優助演賞を受賞するなど高い評価を得る[11]。初めての極悪非道な役は役者としても新境地となった[12]。

2016年（平成28年）12月31日、SMAP解散。ソロタレントとなる[13]。詳細は「SMAP解散騒動」を参照

2017年（平成29年）9月8日、ジャニーズ事務所公式サイトである「Johnny's net」と「Johnny's web」の稲垣のページが閉鎖され[14]、9月9日に草�g剛、香取慎吾とともにジャニーズ事務所を退所[15]。

10月16日、草�g、香取と共同で新事務所「CULEN（カレン）」（代表はSMAP元マネージャーの飯島三智）を立ち上げ独立する[16]。11月には公式ブログを開設。わずか2か月半で50万人以上の読者を獲得し、『BLOG of the year 2017』最優秀賞を受賞[17]。また、翌年の『BLOG of the year 2018』でも優秀賞（オフィシャル部門）に選出されている[18]。

2018年（平成30年）、主演映画『半世界』（2019年公開）が第31回東京国際映画祭のコンペティション部門に選出され、作品は観客賞を受賞[19]。稲垣も第34回高崎映画祭で最優秀主演男優賞を受賞した[20]。

2019年（令和元年）、主演映画『ばるぼら』（2020年公開）が第32回東京国際映画祭のコンペティション部門に選出。同じ俳優による主演作が2年連続コンペティション部門に選出されるのは、13年ぶりである[21]。

2020年（令和2年）3月、連続テレビ小説『スカーレット』にヒロインの息子の主治医・大崎茂義役として出演。稲垣の連続テレビ小説への出演は前述の『青春家族』以来約30年ぶりで、脚本担当の水橋文美江は稲垣をイメージした当て書きで大崎の役を作り上げた[22]。また稲垣にとっての地上波連続ドラマ出演は同作品がSMAP解散・独立後初となる。

2020年（令和2年）10月、ベートーヴェン生誕250周年にちなんだNHKプロジェクト「ベートーベン250」のアンバサダーに就任。
人物

板橋区立高島第二小学校→板橋区立高島第三中学校→堀越高等学校卒業。
俳優として

明智小五郎と金田一耕助、二大名探偵をドラマで演じている[23]（稲垣以外には岡譲司と小野寺昭のみ）。明智役は1998年からテレビ朝日の『土曜ワイド劇場』で演じ、当時24歳で土曜ワイド劇場史上最年少で主演も務めた[24]。

基本的には主役も脇役もそつなくこなすタイプの俳優だが、映画『半世界』の監督である阪本順治は、主演俳優としての稲垣について「主演俳優はいろんな個性を持つ俳優さんを相手に、来たボールを受けては返すキャッチャーなんです。そして、稲垣君はそれが出来る人」とし、「自分を前面に出す人ではなく、むしろ人の個性を受け止められる懐の深さがある人」と語っている[25]。

脇役では一癖も二癖もある極めて存在感の強い役を演じることが多く、その代表的な作品として映画、『十三人の刺客』がある。監督である三池崇史は稲垣を最凶の暴君とされる殿様役に起用したことについて、SMAPの中でも特殊な存在で屈折した魅力がぴったりだと思ったと語っている[26]。後にメンバーの木村もこの作品の稲垣を見た際に「うわこいつマジでヤバい、俺には絶対できない役柄で、物凄いヤバイ奴」と語るなど、高く評価されている。

一方で、映画『少女』では、登場人物の中で1人だけ地道に普通に生きていて人を憎まずしかも唯一人を許せる人間、そんな崇高さを感じさせる役として、崇高な雰囲気を持つ稲垣が演じたらおもしろいと語っている[27]。

稲垣自身、芝居については昔から大好きだが自分は天才ではないので頑張るしかないと語り[28]、役者という職業については生涯やっていきたいと話している[29]。
MC・パーソナリティとして

TBSの番組『ゴロウ・デラックス』で稲垣とともに出演していた外山惠理アナウンサーは、稲垣について「質問の仕方がものすごく上手」、「私の方しか見ることができないぐらい緊張されていたゲストの方も、最後には絶対に“吾郎さん、吾郎さん”ってなる」、「どなたに対しても態度が変わらないうそのない方で、何でも答えてしまう正直な方」と語る[30]。

連載小説『ロストマンロンリーハート』で稲垣をモデルに主人公にあてがきした飯田譲治は、『ゴロウ・デラックス』での稲垣の司会ぶりを見て「相手が作った流れを変えないように、身をまかせて話を盛り上げられる人だな」と分析し、イメージを膨らませて作品を書き上げたと明かしている[31]。

稲垣本人はもともと話すことも好きで、20代のころに作家の村上龍と対談した際、「稲垣君は聞き上手だ」と言われたことも自信につながったと明かしている[32]。ソロタレントになってからは、TOKYO FMの生放送音楽番組『THE TRAD』のパーソナリティを務めており、また雑誌や番組において作家や文化人との対談も多く、NHKの『不可避研究中』や『クラシック音楽館 ベートーベン250特集』シリーズなどのMCも務めており、仕事の幅を広げた[32]。
読書・執筆

子供の頃は『怪盗ルパン』シリーズや『名探偵ホームズ』シリーズや赤川次郎、江戸川乱歩の推理小説をよく読んでいた[33]。