新開地や神戸駅周辺が繁栄する一方で、生田川は神戸駅開業よりも早い1871年に現河道へ付け替え済みで、1889年の市制施行の際には旧生田川以東の葺合村が市域に加わっており、1899年の居留地返還を機に都市機能を東へ分散させる施策も行われた。旧居留地はオフィス街へと変容し、旧生田川河口と旧居留地の沖合には1907年から新港突堤の埋立造成が開始された。1905年の阪神本線開業、1912年の神戸市電布引線開業、1931年の東海道本線三ノ宮駅移転、1933年の神戸市電税関線開業、1936年の阪急神戸本線延伸など、旧居留地の北隣に位置する三宮が鉄道結節点となり、旧生田川を南北基軸とする都市機能が整えられた。新開地　手彩色絵葉書

太平洋戦争末期、他の諸都市同様に米軍の重要な戦略目標であった神戸はB29による度重なる空襲を受け、当時の市街地・工業施設・港湾施設の大半を破壊・焼失し、多くの犠牲者を出した（神戸大空襲）。
戦後・現代

戦前より続けられてきた都市機能の東への分散は1957年の東遊園地への神戸市役所移転でほぼ完成。戦後の高度経済成長期には、市街後背部の山地・丘陵より削り取った土砂を用いてポートアイランドや六甲アイランドなどの人工島を臨海部に埋立造成し、商工業・住宅・港湾用地として整備するとともに、埋立用土砂採取後の西区や北区の山地・丘陵を西神ニュータウンなどの住宅地・産業団地として開発した。この一連の施策は「山、海へ行く」と呼ばれ、都市インフラの拡充・整備が大きく進むことになった。1981年のポートアイランド第一期竣工時には、地方博ブームの先駆けとなる「神戸ポートアイランド博覧会（ポートピア'81）」を開催して成功させるなど、これらに代表される都市経営手法は、「株式会社神戸市」と称され全国の市町村から自治体経営の手本とされた。神戸港は商業や工業が集積する大阪に近いこともあり、近代以降も国際貿易の拠点として規模を拡充した結果、1970年代には阪神工業地帯の輸出港として海上コンテナの取扱個数が世界一になるなど世界有数の港湾として知られていた。

1972年に新神戸駅が生田川の付け替え地点に開業し、以降1981年のポートアイランド1期竣工、2006年の神戸空港開港、2010年のポートアイランド2期竣工によって旧生田川の南北基軸はさらに強化され、新生田川筋も1976年の新神戸トンネル開通、1999年の神戸港港島トンネル開通によって南北基軸を補完する。三宮が市内最大の繁華街・交通結節点に成長した一方で新開地や神戸駅の地位は下がり、結果的に都市機能は分散ではなく移転した形になった。

阪神・淡路大震災が1995年1月17日に発生し、神戸市内は甚大な被害を受けた。震災での被害による港湾機能の麻痺や、震災以前からの製造業の生産拠点の海外移転によって、国際貿易港としての相対的地位は低下した。震災復興によるインフラの再整備により貿易額は回復する傾向にあり、日本を代表する港湾都市の一つとして存在感を維持している。その一方、中国をはじめとしたアジアの大都市の急激な発展により港湾都市としての国際的な影響力は低下しており、2018年度における世界の港湾取扱貨物量ランキングは50位（国内5位）となっている[4]。

また、人口においても震災直後に7%余り減少したものの、新長田駅前・JR六甲道駅前での震災復興再開発事業やポートアイランド二期事業・神戸医療産業都市構想などの事業によって呼び戻されて2011年には154万9000人に達した。しかしながらその後は首都圏や大阪府への流出など人口減少が続き[5]、2015年に福岡市、2019年には川崎市を下回り、政令市で7位となっている。神戸市営地下鉄海岸線や神戸空港の利用者数が需要予測を大幅に下回り、またウォーターフロント開発である神戸ハーバーランドの核テナントが相次いで撤退、かつて小売業で日本一の地位を築いたダイエー（神戸市発祥）の不振、市主導の新長田駅前再開発の失敗など、戦後から震災まで好調に成長してきたのと対照的に震災以降は暗雲が垂れ込めていた。しかし、近年は都心地区である三宮エリアの再開発やハーバーランド、メリケンパーク、新港町などをはじめとするウォーターフロントエリアの再開発、市内主要駅周辺のリノベーションなどの進行に加え、神戸空港の国際化と国内線の拡大が決定。