設置当初の神奈川県は従前の神奈川奉行所・神奈川裁判所の事務を引き継ぎ、「六郷川（多摩川）と酒匂川の間、横浜から十里四方」の旧幕府領・旗本領の行政を担当するものとされた。発足時の領域は、武蔵国橘樹郡133村、都筑郡77村、久良岐郡のうち50村、多摩郡の一部（錯綜をきわめるため詳細は分割後の多摩各郡の項目を参照）、相模国鎌倉郡77村、三浦郡89村、高座郡のうち103村、大住郡のうち104村（小田原藩領20村、六浦藩領1村を含む）、愛甲郡のうち12村（小田原藩領3村を含む）、津久井郡のうち30村（小田原藩領15村を含む）であった。ただし、藤沢宿以西の東海道筋や相模川以西の諸村の一部事務を韮山県が担当したり、小田原藩や荻野山中藩、六浦藩（武州金沢藩）の管轄区域との調整などに関連して、現実の支配関係は錯綜している。

明治2年（1869年）、神奈川県域では、小田原藩・荻野山中藩・六浦（むつら）藩が版籍奉還を願い出て同年6月（7月）に各藩主が知藩事に任命され、全国的には中央集権化が進んだ。明治4年7月14日（1871年8月29日）の廃藩置県の後、同年11月14日（12月25日）に関東地方の府県が統合・再編され、神奈川県の管轄区域は武蔵国のうち久良岐郡・橘樹郡・都筑郡および相模国のうち三浦郡・鎌倉郡とされた[30]。また、相模国のうち境川以西の高座郡・大住郡・淘綾郡・愛甲郡・津久井郡・足柄上郡・足柄下郡の区域は伊豆国全域とともに小田原に県庁を置く足柄県に属するものとされた。これに対して神奈川県は、高座郡および武蔵国多摩郡が外国人遊歩区域に含まれることから従前の通り神奈川県の管轄とするべきであるとの上申書を政府に提出し、これを受けて当初は東京府及び入間県に分割された多摩郡の全域と、足柄県に属することになった高座郡とが改めて神奈川県の所属とした。この結果、多摩地域が神奈川県の管轄となり、相模川が足柄県との県境となった。なお、多摩郡のうち東京の市街地に近接する中野村ほか31村（後の東多摩郡。現在の中野区・杉並区）は翌明治5年8月19日（1872年9月21日）に再度東京府へ移管されている[31]。1876年（明治9年）4月18日には足柄県が廃止され、同県の旧相模国地域は神奈川県に、旧伊豆国地域は静岡県に編入された[32]。この時点で、現在の神奈川県の原形が完成した。しかし、上からの行政区域の改編は地域住民の生活感情を無視するものとして、足柄県の廃止の後10年経過した1886年（明治19年）に、再興を願い出ている[33]。

1878年（明治11年）、郡区町村編制法により県内に横浜区および久良岐郡・橘樹郡・都筑郡・西多摩郡・南多摩郡・北多摩郡・三浦郡・鎌倉郡・高座郡・大住郡・淘綾郡・足柄上郡・足柄下郡・愛甲郡・津久井郡の15郡が編成された（東京府に再移管された旧多摩郡域は東多摩郡となった）[34]。その後1893年（明治26年）4月1日には、西多摩郡・南多摩郡・北多摩郡が東京府へ再移管されたため[35]、現在の県域が確定する。その後1896年（明治29年）3月26日、郡制の施行に際して大住郡と淘綾郡が統合されて中郡となる。

近代には東京の外港都市となった開港場・横浜を中心に京浜工業地帯が形成され、商業・工業が発展した。

1923年（大正11年）9月1日の関東大震災（関東地震）では、小田原と三浦半島の直下が震源となったことから、大きな被害を受けた。また、当時としては珍しい大規模な都市計画が当時軍都であった相模原市で実施され、現在でも碁盤の目の道路などに名残が残る。

1938年（昭和13年）6月30日に台風接近に伴う豪雨があり死者45人以上、倒壊家屋全壊154戸、半壊208戸、床上浸水13589戸以上、床下浸水20191戸以上[36]。さらに9月1日にも台風接近があり死者4人、家屋全壊468戸、家屋半壊2931戸、床上浸水918戸以上、床下浸水4906戸以上[37]。