脇を固める俳優達に従来のドラマのような人気俳優などではなく、小劇団出身者を多く配していることが特徴である[22][23]。松本基弘は「舞台出身の実力派が多いだけに短時間の出演でも強いインパクトを残してくれる」とコメントしている[24]。

他にも“トリオ・ザ・捜一”の一人・伊丹役の川原和久は『相棒』の成功の要因にこうしたキャスティングを理由に挙げており、「出番が少なかったり、出てこないことがあっても、右京と薫やゲストの話を中心に濃密な構成が出来る」とコメントし、「失敗しているドラマは有名な俳優を多く配置し、それぞれの見せ場を見せている内に話が細くなるのに対し、『相棒』は幹の太い話を展開できる」とも分析している[25]。

亀山役の寺脇が降板した際、一部では水谷との不仲説が噂されていたが、製作関係者が 「そもそも寺脇さんの卒業は不仲説ではなく、水谷さんが��独り立ち�≠ｵて欲しいという思いから背中を押しただけ。関係は良好ですよ」と否定しており[26]、season21では相棒として14年ぶりに復帰。後述のように本作の世界の中でのリアリティを理由に薫を卒業させたのに対して、捜査一課らの面子が変わらないことについて松本は、「相棒としてドラマを背負っている薫と違い、ドラマを背負ったわけではなく、例えば角田のポジションを別の演者がやっても面白くならないかもしれないリスクを冒してまで変更する必要はない」と語っている[27]。ただし、演者の降板や急逝など、やむを得ない事情により主要な登場人物を入れ替えたり代役を立てることもある。
ゲスト

一度ゲストで登場した俳優が同じ役で再出演しており、月本幸子役の鈴木杏樹や青木年男役の浅利陽介がゲスト出演からレギュラーに昇格した例がある。また、反対にゲストとして別役として登場していた俳優がメインキャストとして再登場することもあり、例として三浦信輔役の大谷亮介（PS1では室谷警部補役）、米沢守役の六角精児（PS1では監察医の米沢役[注 5]）、芹沢慶二役の山中崇史（S1-1ではスナイパー役）、衣笠藤治役の大杉漣（S2-6では菅原英人役）、杉本哲太（S5-11では五十嵐哲夫役）、先述の青木年男役の浅利陽介（S6-10では安藤博貴役）らがいる。

その他の常連ゲストとしては菅原大吉（計6回。うち2回は同じ役の山崎哲雄役）、山本道子（計5回。うち2回は同じ役の江波和江役）、迫田孝也（計4回）、西田健（計3回）、笹野高史（計3回）らがいる。その中でも前沢保美は唯一同じ役である遠山ちず役を含め、計8回と役を替えての最多出演を果たした。
カメオ出演

これ以外の出演者としては、2011年1月1日放送のseason9 第10話「聖戦」で、本作ファンの漫画家・青山剛昌がカメオ出演（取材の誘いを受けて、現場を訪れたことが出演のきっかけだという）[28]、2012年2月15日放送のseason10 第16話「宣誓」で、映画監督の三池崇史が特別出演[29] した。三池と交流のある和泉聖治監督からのオファーによるもの[30][31]。

その他にも元プロ野球選手の広沢好輝が2000年6月3日放送のpre season 第1話「刑事が警官を殺した!?」に警視庁記者クラブ記者・広沢役、フリーアナウンサーの羽鳥慎一が2015年1月1日放送のseason13 第10話「ストレイシープ」にリポーター役、ホストのROLANDが2016年10月26日放送のseason15 第3話「人生のお会計」にホスト役、プロゴルファーの原江里菜が2022年3月23日のseason20 最終話「冠城亘最後の事件―特命係との別離」に女医役でそれぞれカメオ出演している。
「相棒」の変遷

設定上は亀山薫の前にも6人の特命係員がおり、また薫が辞職してから神戸尊が着任するまで右京と組んで仕事をする人物がいたが、彼らは代数には含まれておらず、右京曰く最短で1日、最長でも1週間足らずで離脱していたとのこと。
亀山薫
詳細は「亀山薫#現実世界での扱い」を参照
神戸尊
詳細は「神戸尊#現実世界での扱い」を参照
甲斐享
詳細は「甲斐享#現実世界での扱い」を参照
冠城亘
詳細は「冠城亘#現実世界での扱い」を参照
沿革

和泉聖治の参加以降制作が開始され、2000年6月に土曜ワイド劇場枠で『相棒・警視庁ふたりだけの特命係』として単発の2時間ドラマとして放送された。視聴率は17.7%で、2時間ドラマが全体的に低迷している時期としては高めであった[32]。この結果、テレビ朝日の上層部から「シリーズにしてくれないか」という話が挙がったが、水谷は「2時間ドラマの世界をもう少し試したい気持ちがあったので、シリーズ化の前に2時間枠で何本か作らせてほしいとお願いした」と自著にて語っている[33]。

その後2001年11月までで3回放送。3作全てが好評だったことから連続ドラマ化が決定した。2002年の春から連続ドラマの第1弾となるseason1の撮影が始まったが、その際水谷は和泉と以下のように誓い合った[34]。顰蹙を恐れないでいこう、ということですね。『相棒』を観て喜ぶ人とがっかりする人、つまり支持と不支持に分けたら、支持してくれる人が少し多ければ成立する。みんなに喜んでもらおうと思ったり、失敗を恐れて無難を選んだりはしない。『むしろ、顰蹙は買った方がいいという思いで創り続けよう』と話しました ? 水谷豊

またシーズン化に当たって、作品のコンセプトに関して水谷は以下のように述べている[35]。大人がテレビを観なくなったと言われていた時代なので、大人を振り向かせるドラマをつくろう、と話し合いました。時代も社会も変化していくものだから、ドラマも常に今を切り取っているものにしたい。エンターテインメントでありつつ、社会性も備えた作品をと。 ? 水谷豊

season1は2002年10月から水曜21時刑事ドラマ枠で1クールで放送された。これに関して水谷は「いきなり2クールというのは重いので、まずはワンクールからとお願いした」と述べている[35]。翌2003年10月以降からは同枠で2クールで放送。さらにこのseason2から「相棒」とタイトルが簡略化。以降10月開始・3月終了のサイクルでシーズンを重ねている。

また、season4（2005年 - 2006年）以降は元日（1月1日）夜9時から2時間超の長編特番「相棒?元日スペシャル」が放送されており、これ以降曜日に関係なく毎年元日にスペシャルとして放送されている。単独完結作の性質上、元日スペシャルは、所属するテレビシリーズとは外伝としての扱いで、話数調整の対象外となっているため、系列外局への遅れネットは任意となっている。