結婚祝いに父から贈られたランチア・ラムダで新婚旅行に出かけた[12]。英字新聞記者を経て1931年セール・フレイザー商会に勤務し取締役となり、1937年（昭和12年）日本食糧工業（後の日本水産）取締役となった。セール・フレイザー商会は明治初期より横浜で貿易商をしていたセールとフレイザーが明治30年に合併し、機関車や兵器などの輸入と銀行業務を行なっていた会社で、社長のジョージ・セールは白洲のケンブリッジ留学時代の学友だった[6][13]。

この間、商談などで海外に赴くことが多く駐イギリス特命全権大使であった吉田茂の面識を得[11]、イギリス大使館をみずからの定宿とするまでになった。またこの頃、牛場友彦や尾崎秀実とともに近衛文麿のブレーンとして行動する。近衛とは個人的な親交も深く、奔放な息子・文隆の目付役をしていたこともあった。
戦時下白洲夫妻が住居にしていた武相荘

第二次世界大戦勃発の翌年の1940年（昭和15年）、東京府南多摩郡鶴川村能ヶ谷（のち東京都町田市能ヶ谷）の古い農家を購入し、鶴川村が武蔵国と相模国にまたがる場所にあったことから武相荘（ぶあいそう）と名付け、政治や実業の一線から離れて農業に励む日々を送った。

1943年（昭和18年）、疎開先の白洲のもとに召集令状が届くも、英国時代に関係を深めていた東部軍参謀長・辰巳栄一に嘆願して握り潰してもらう。戦後白洲と同じ吉田茂の側近となった辰巳栄一であったが、2009年の米公文書記録管理局の機密解除の結果、辰巳栄一はCIA協力者として日本の軍事機密をアメリカ側に漏洩していたことが判明した[14][15][16]。
終戦連絡中央事務局

1945年（昭和20年）、東久邇宮内閣の外務大臣に就任した吉田の懇請で終戦連絡中央事務局（終連）の参与に就任する。GHQの要求に対して白洲はイギリス仕込みの英語で主張すべきところは頑強に主張し、GHQ要人をして「従順ならざる唯一の日本人」と言わしめた[17]。

昭和天皇からダグラス・マッカーサーに対するクリスマスプレゼントを届けた時に「その辺にでも置いてくれ」とプレゼントがぞんざいに扱われたために激怒して「仮にも天皇陛下からの贈り物をその辺に置けとは何事か！」と怒鳴りつけ、持ち帰ろうとしてマッカーサーを慌てさせたというエピソードが「マッカーサーを叱った男」として伝記等で流布されている[18]。しかし占領期のGHQ関連文書を保管するマッカーサー記念館の調査結果によると、1945年12月から1946年12月にかけての執務記録、面会予定表、ゲストブック、いずれにも白洲の名は無かったため、このエピソードの信憑性には疑義が呈されている[19]。
憲法改正

同年には憲法改正問題で、佐々木惣一京都帝国大学教授に憲法改正の進捗を督促する。1946年（昭和21年）2月13日、松本烝治国務大臣が中心として起草した憲法改正案（松本案）がGHQの拒否にあった際に、GHQ草案（マッカーサー案）を提示されている。GHQ草案の翻訳と日本政府案の作成に当たった白洲は2月15日にGHQ草案の検討には時間を要するとコートニー・ホイットニーに宛てて書簡[注 2]を出し時間を得ようとするが、これはGHQから不必要な遅滞は許されないと言明された。

同年3月に終連次長に就任。8月、経済安定本部次長に就任。1947年（昭和22年）6月18日、終連次長を退任した。
貿易庁長官

1945年（昭和20年）12月15日、商工省の外局として設立された貿易庁の長官に1949年（昭和24年）12月1日に就任する。汚職根絶などに辣腕を振るい、商工省を改組し通商産業省（のち経済産業省）を設立した。その辣腕ぶりから「白洲三百人力」と言われる。日本航空（1951年）

同年、日本最大・最新鋭の日本製鐵広畑製鉄所（現：日本製鉄広畑製鐵所）が、日本側に返還されることになった。白洲は外貨獲得のためにイギリス企業に売却を主唱するも、永野重雄の反対によって頓挫した。永野は「（広畑製鐵所を）取れなかったら腹を切る。将来の日本経済のため、製鉄業を外国資本に任せられるか」と啖呵を切ったとされる。

白洲は「俺はボランティアではない」が口癖で、イギリス留学時代の人脈をフルに活用し、主としてイギリス企業とアメリカ企業の日本進出時に代理人を務め、ロンドンに設けた個人口座に成功報酬ベースでコミッションを振り込ませていた。
サンフランシスコ講和会議全権団顧問

1950年（昭和25年）、連合国との講和問題で池田勇人蔵相や宮澤喜一蔵相秘書官と共に渡米し、ジョン・フォスター・ダレスと会談、平和条約締結の準備を開始した。吉田茂首相 (右)と、機内にて（1951年）

1951年（昭和26年）9月、サンフランシスコ講和会議に全権団顧問として随行した。外務省の説明によると、首席全権であった吉田茂は当初、英語で演説を行うつもりだったが、日本の「ディグニティ（尊厳）」のために、当日になって、急遽日本語で演説することとした[21]という。白洲によれば、この時受諾演説の原稿を外務省の役人がGHQの了解を得た上でGHQに対する美辞麗句を並べかつ英語で書いたことに白洲が激怒、「講和会議というものは、戦勝国の代表と同等の資格で出席できるはず。その晴れの日の原稿を、相手方と相談した上に、相手側の言葉で書く馬鹿がどこにいるか！」と一喝、急遽日本語に書き直した。

原稿は随行員が手分けして和紙に毛筆で書いたものを繋ぎ合わせた長さ30m、直径10cmにも及ぶ巻物となり、内容には奄美群島、沖縄並びに小笠原諸島等の施政権返還が盛り込まれた[22]。しかし、サンフランシスコ条約会議に、事務の元締めとして参加した西村熊雄条約局長は、受諾演説文は、日英両国語で作っていたこと、および、吉田は英語で演説するつもりだったが、シーボルド大使が西村熊雄に日本語で演説することを勧めたため、同僚や白州顧問等と相談したところ、皆、賛成であり、吉田にその旨伝えた、としている[23]。

1952年（昭和27年）11月19日から1954年（昭和29年）12月9日まで外務省顧問を務めた。吉田退陣後は政界入りを一部から望む声もあったが政治から縁を切り、実業界に戻った。
実業界へ復帰

吉田側近であったころからすでに公社民営化を推進しており、1949年（昭和24年）には日本専売公社が発足している。そして1951年（昭和26年）5月には、日本発送電の9分割によって誕生した9つの電力会社のうちの1つ、東北電力会長に就任した。また、九電力体制を作った「電力王・電力の鬼」松永安左エ門の私的シンクタンク・産業計画会議の委員に就任した。

就任の同年福島県の只見川流域が只見特定地域総合開発計画に指定されたことから1959年（昭和34年）に退任するまで、只見川流域の電源開発事業に精力的に動き奥只見ダムなどの建設を推進した。