2012年3月26日、マラソン初挑戦にして東京マラソンを6時間40分で完走した。

2007年6月、石原慎太郎東京都知事の要請を受け東京都副知事に就任した。2012年、石原知事の退任にともない後継指名を受け、同年12月16日の東京都知事選挙に立候補した[8]。そして選挙で433万8936票を獲得し、日本の選挙史上では個人としては最多得票記録で当選した[9]。青島幸男、石原慎太郎に続き、東京都知事は3人連続で作家出身となった。また、初の戦後生まれの都知事となった。猪瀬は石原前知事の五輪招致方針を引き継ぎ、2020年オリンピックの東京招致を成功させた。その後徳洲会グループからの不透明な借入金問題を追及されて任期1年余りで辞任した。なお五輪招致活動中の2013年7月に、妻・ゆり子が病気のため死去した（享年65歳[10]）。

なお徳洲会資金問題ではメディアが収賄と報道したが、実際には司法には選挙資金収支報告書帳簿記載漏れと判断され、公職選挙法違反として罰金刑が確定し5年間の公民権停止となった[11]。

2016年10月には画家・女優の蜷川有紀との交際が明らかとなり[12]、2018年4月に婚約を発表した[13]、12月下旬に再婚[14]。

2022年に行われた第26回参議院議員通常選挙に日本維新の会の候補として比例区から出馬し[15]、7月10日の投開票の結果、当選した[16]。得票数は、 44,212票[17]。
活動・主張

戦後の日本を「ディズニーランド国家」と表現する。「日本人が長らく過ごしてきた戦後社会とは、『想定外』が許された社会だった。アメリカに防衛を委ねることで、戦争を国家の想定外としてきたのだ。沖縄をはじめ全国に米軍基地を置き、東京の空域も米軍によって使用が制限されている。アメリカまかせの現実を多くの日本人が知りながら、そのことに知らんぷりをしてきた。（中略）戦後の日本は一転して防衛を放棄し、いわば半主権国家となった。日本の戦後66年間は、アメリカという門番に守られた、歴史上特異な『ディズニーランド国家』だったと言える。ディズニーランドは永遠なれ、と日本人は信じた。一抹の不安は抱きつつも、そう信じようとしてきた。『戦後』から『災後』への歴史的転換は、あらゆるリスクを「想定外」とする社会から、起こり得るリスクを『想定』する社会への転換点を意味する。福島第一原発事故を経た我われは、もはや『想定外』という言葉で言い逃れができないことに気づいている。東京電力は戦後社会の象徴だ。福島第一原発事故に際して、東電が口にした言い訳も『想定外』だった」[18]。
道路公団民営化について

日本道路公団民営化（2004年6月道路関係四公団民営化関係四法成立、2005年10月1日分割民営化）の中心人物の一人として知られている。

1996年に『文芸春秋』誌上に連載された「日本国の研究」にて、虎ノ門周辺に集結する特殊法人を巡る天下りや税金の還流の実態を描いた。政界での特殊法人改革の萌芽ともなったが、この著書が当時の小泉純一郎首相の眼にとまり、その後猪瀬自らも日本道路公団の道路公団民営化問題などに携わることになった。

2002年、小泉純一郎首相の要請により道路関係四公団民営化推進委員会委員に就任。委員7人中5人が利害関係者に切り崩されて委員を去る中で、民営化案の閣議決定を達成した。自民党道路族や国交省の官僚など、利害関係者との熾烈な闘いの日々を著書『道路の権力　道路公団民営化の攻防1000日』(文藝春秋）、『道路の決着』(小学館）に克明に記している。
喫煙について

猪瀬は著名な愛煙家である[19][20]。猪瀬は、『税収に貢献する喫煙者のどこが悪い！』というコラムで、禁煙運動をヒステリックな禁煙ファシズムとして批判した[21]。また、猪瀬は2000年頃に大学の禁煙の教室で喫煙しながら教鞭を取ることもあった。ある学生が諫めたところ、猪瀬は「私の講義ではこの教室は分煙だ。君らの席は禁煙でも教壇は喫煙席。文句があるなら受講していただかなくて結構」とはね付けた[22]。

また、2017年に『クイズプレゼンバラエティー Qさま!!』に出演した際には、禁煙の会議室でIQOSを吸いながらペーパーテストを受けていたことで番組スタッフから注意を受けたが、猪瀬は「この煙は水蒸気なんだよ」と言い返し、その後も喫煙をやめることはなかった[23]。このとき同席していたカズレーザーは、「めちゃめちゃかっけぇな」「文豪だなやっぱ。一本通ってる。関係ねぇんだ」と猪瀬の言動に感服していた。[23]

2022年に当該エピソードがニュースサイトに掲載されると、猪瀬は記事を引用したうえで「煙を撒き散らす紙巻きタバコとわずかな水蒸気だけの加熱式タバコを同等に扱わないほうがいい」と持論を展開し、自身の行為を正当化した[24]。