現在の状況からは想像しがたいが、かつては海獣[注釈 13]、ウミガメ、サメなどの大型魚類が瀬戸内海にも豊富に生息しており、セミクジラ[22]やコククジラ[23][24]やナガスクジラ[注釈 14]、ニホンアシカ[27]、ニホンカワウソ、ウバザメやジンベイザメ、ホホジロザメ、マンタ、マンボウ、クロマグロ、バショウカジキなどの大型魚類[28][29]やオサガメなど、現在では絶滅危惧種や絶滅種となっている中・大型の生物も多く見られたとされる。狩猟と漁業による圧力[注釈 15]や、高度経済成長期に急速に拡大した護岸を含む沿岸開発と環境破壊、海洋汚染などを経て、これらの動物は瀬戸内海からは江戸時代から昭和時代初期にかけて激減または地域個体群の絶滅を迎えた。

大型鯨類が過去に関門海峡や豊後水道なども含めて[25]瀬戸内海に普遍的に回遊していたことを示唆させる記録は多数存在し[注釈 16]、たとえばエンゲルベルト・ケンペルも三田尻付近で多数のクジラを見たと手記に残していたり[24][33]、周防灘や伊予灘[注釈 17]や別府湾などはヒゲクジラ類にとって育児海域になっていたり、広島県三原市の二つの無人島からなる「鯨島」[注釈 18]はクジラの回遊によって名付けられたという説も存在する[24][33][34]。

前述の絶滅危惧種[注釈 19]はほぼ消え去ったが、たとえば他種のクジラならば現在でも迷入することがあり[注釈 20]、ザトウクジラなど個体数の回復が見られる種類が将来的に瀬戸内海への出現が増加（回遊が復活）する可能性がある[25]。