湯川は1939年のソルベー会議に招かれた。会議自体は第二次世界大戦勃発で中止されたものの、渡米してアインシュタインらと親交を持った[12]。こうした業績が評価され、1940年（昭和15年）に学士院恩賜賞を受賞、1943年（昭和18年）には最年少で文化勲章受章した。太平洋戦争末期の1945年6月には、日本海軍を中心とする原爆開発プロジェクト（F研究）の打ち合わせに招請されたが、開発が本格化する前に日本は敗戦を迎えた。広島市への原子爆弾投下について解説を求める新聞社の依頼を湯川は断ったが、戦後は日本を占領したアメリカ軍から事情を聴かれている。こうした経緯を記した日記が2017年12月、京都大学の湯川記念館史料室により公開されている[13]。

1947年（昭和22年）にセシル・パウエル等が実際にπ中間子を発見したことで1949年（昭和24年）11月3日にノーベル物理学賞を受賞した[14]。これはアジア人としては作家のタゴールや物理学者のチャンドラセカール・ラマンに次ぐ3人目の受賞者だったが、日本人として初めてのノーベル賞受賞だった[14]。ニュースは敗戦・占領下で自信を失っていた日本国民に大きな力を与えた[14][注釈 2]。なお、2000年に湯川のノーベル賞選考関連文書を調査した岡本拓司は、推薦状の大半が外国の推薦者から出されていた点などを挙げ、「ノーベル賞の歴史の中でもまれなほど、研究成果との関係が明瞭であるように思われる」と述べている[15]。

戦後は非局所場理論・素領域理論などを提唱したが、理論的な成果には繋がらなかった。一方、マレー・ゲルマンのクォーク理論については「電荷が.mw-parser-output .sfrac{white-space:nowrap}.mw-parser-output .sfrac.tion,.mw-parser-output .sfrac .tion{display:inline-block;vertical-align:-0.5em;font-size:85%;text-align:center}.mw-parser-output .sfrac .num,.mw-parser-output .sfrac .den{display:block;line-height:1em;margin:0 0.1em}.mw-parser-output .sfrac .den{border-top:1px solid}.mw-parser-output .sr-only{border:0;clip:rect(0,0,0,0);height:1px;margin:-1px;overflow:hidden;padding:0;position:absolute;width:1px}1/3とか2/3とか、そんな中途半端なものが存在する訳がない。」と否定的であった。

またその一方で、反核運動にも積極的に携わり、ラッセル＝アインシュタイン宣言にマックス・ボルンらと共に共同宣言者として名前を連ねている。上記のように、戦中には荒勝文策率いる京大グループにおいて、日本の原爆開発に関与したことが確認されている。
後期妻・スミと（1954年）

1956年（昭和31年）原子力委員長の正力松太郎の要請で原子力委員になる。正力の原子炉を外国から購入してでも5年目までには実用的な原子力発電所を建設するという持論に対して、湯川は基礎研究を省略して原発建設に急ぐことは将来に禍根を残すことになると反発、1日で委員を辞めようとしたが、森一久らになだめられ踏み止まった。その後も正力との対立は深まり、結局体調不良を理由に翌1957年には在任1年3か月で辞任した。

1956年（昭和31年）1月、宮中歌会始に召人として臨み「春浅み藪かげの道おほかたは すきとほりつつ消えのこる雪」を詠んだ。1970年（昭和45年）、京都大学を退官し京都大学名誉教授となる。晩年には生物学にも関心を抱き、特に生命現象における情報の役割に関心を抱いた。また、江戸時代後期の思想家三浦梅園への傾倒を深めた。揮毫を頼まれると、しばしば『荘子』の「秋水」の最後の一句から「知魚樂」（魚ノ楽シミヲ知ル）と書した。

1966年にはノーベル平和賞の候補者に推薦されていたことが、ノーベル財団の公表した候補者リストにより判明している[16]。

京都大学退官後の1975年（昭和50年）に前立腺癌を発症し、手術を受ける。手術により癌の進行は抑えたが、その後は自宅で療養を続けながら学術活動を行っていた。米ソ両国の緊張激化を受け、第4回科学者京都会議の発起人の一人となって1981年（昭和56年）6月、15年ぶりに開催を実現する。このときすでに健康状態が悪化しており、会議には車椅子姿で出席して核廃絶を訴えた。3か月後の同年9月、急性肺炎から心不全を併発し、京都市左京区の自宅で死去する。74歳没。墓所は京都市東山区の知恩院にある。邸宅は没後40年を経て2021年9月に京大に寄付された。大学は整備し研究者や来客者向けの施設に活用を公表している。

広島平和公園にある若葉の像の台座には、湯川による短歌「まがつびよ ふたたびここにくるなかれ 平和をいのる人のみぞここは」[注釈 3]が刻まれている。