開国後は日本のどの沿岸・海岸に外国船が来航するかも知れない事態となり、1853年（嘉永6年）8月から江戸湾のお台場建設を始めた。そして、同年9月15日、幕府は、大型船建造を許可することになった[注釈 7]。さらにオランダに軍艦・鉄砲・兵書などを注文した。井伊直弼

その後、さらに1858年（安政5年）4月、井伊直弼が大老に就任する。米・蘭・露・英・仏の5か国と修好通商条約と貿易章程、いわゆる安政五カ国条約（不平等条約）を締結し、日本の経済は大打撃を受けた。8月、外国奉行を設置する。同月孝明天皇が条約締結に不満の勅諚（戊午の密勅）を水戸藩などに下す。また、幕府にも下す。この年の7月に13代・家定が没し、10月25日に14代・家茂が征夷大将軍・内大臣に任ぜられる。翌年6月から横浜・長崎・箱館の3港で露・仏・英・蘭・米5か国との自由貿易が始まった。取引は、日本内地での活動が条約で禁止されていたため、外国人が居住・営業を認められていた居留地で行われた。輸出の中心は生糸・茶であった[注釈 8]。輸出の増大は国内の物資の不足を招き、価格を高騰させた。他方、機械性の大工業で生産された安価な欧米の綿織物や毛織物などが流入してきた。横浜港で輸出が94.5パーセント、輸出が86.8パーセント行われ、相手国では英が88.2パーセント、仏が9.6パーセント、ついで米、蘭への輸出であり、輸入では英が88.7パーセントを占め次いで蘭、仏、米、プロシア、露へであり、輸出入とも英との取引が主であった。また、国内の銀価格に対する金価格が欧米より低かったため、おびただしい量の金貨が海外へ流失した。こうして開港による経済的変動は下層の農民や都市民の没落に拍車をかけていった[28]。

下級武士や知識人階級を中心に、「鎖国は日本開闢以来の祖法」であるという説に反したとされ、その外交政策に猛烈に反発する世論が沸き起こり、「攘夷」運動として朝野を圧した。世論が沸き起こること自体、幕藩体制が堅牢なころには起こり得ないことであったが、この「世論」の精神的支柱として、京都の天皇=帝（みかど）の存在がクローズアップされる。このため永い間、幕府の方針もあり、政治的には静かな都として過ごしてきた京都がにわかに騒然となっていき、有名な「幕末の騒乱」が巻き起こる。
文久の国内政治徳川家茂

一時は大老・井伊直弼の強行弾圧路線（安政の大獄）もあり、不満「世論」も沈静化するかに思われたが、1860年（安政7年）3月3日の桜田門外の変後、将軍後継問題で幕府が揺れる間に事態は急速に変化する。

これより先に1860年（安政7年）1月には勝海舟らが咸臨丸で米国に向かっている。1862年（文久2年）1月15日、老中・安藤信正が水戸浪士ら6人に襲われ負傷する坂下門外の変が起こっている。同年2月11日、将軍・家茂と和宮との婚儀が江戸城で盛大に挙行される。同年7月6日、幕府は徳川慶喜を将軍後見職とし、同月9日に松平慶永を政事総裁職、閏8月1日に松平容保を京都守護職に就ける。先の7月には諸藩の艦船購入を許している。一方、開国で開市・開港が続くなかで、浪士などにより1861年（文久元年）と翌年に、第1次・2次の東禅寺事件が起こっている。薩摩藩では、島津斉彬が没したあと、後を継いだ藩主島津忠義の父である島津久光が長州藩を牽制すべく公武合体運動を展開し、同年4月藩内の攘夷派を粛清（寺田屋騒動）し、幕府に改革を要求した（文久の改革）。1862年（文久2年）、島津久光は江戸から薩摩への帰路、生麦事件を引き起こし[注釈 9]、翌年薩英戦争で攘夷の無謀さを悟ることになる。

1862年（文久2年）閏8月、幕府は参勤交代制度を緩和し、3年目ごとに1回、100日限りの在府とし、大名の負担を軽減し国力増強のためとした[注釈 10][29]。同年9月7日、明年2月をもって将軍上洛する旨が公布された。公武合体の強化策である。同年12月、幕府は兵制度を制定した[注釈 11]。

尊皇攘夷派と公武合体派が藩政の主導権を争っていた長州藩では、尊王攘夷派が主導権を握るようになり、京都公家と結託し幕府に攘夷の実行を迫った[注釈 12]。その結果、幕府は1863年（文久3年）5月10日を攘夷実行の日とすることを約束した[注釈 13]。長州藩では下関海峡を通る外国船を砲撃した[注釈 14]。ところが長州藩では、外国船砲撃の翌日、井上聞多・野村弥吉・遠藤謹助・伊藤俊輔・山尾庸三らを英艦キロセッキ号で、12日に横浜からイギリスに向けて出港させている。この計画の指導者は周布政之助で、攘夷のあとには各国との交流・交易の日が必然的にやってくることを見越し、西洋事情に通じておかねば日本の一大不利益と考えて、彼らを渡航させたのである[33][注釈 15]。

これらの攘夷実行に対して、京都では会津・薩摩藩らの勢力によって1863年（文久3年）8月18日、尊王攘夷派の公卿を京都から排除した。八月十八日の政変である。翌日、三条実美らの七卿落ち。長州藩主・毛利慶親の世子・定弘が都落ちした三条実美たちを擁して上洛してくると言う風評が京都では広まっていた。