こうしたなか、薩摩藩や長州藩など「雄藩」と呼ばれる有力藩では財政改革に成功し、幕末期の政局で強い発言力を持つことになった。

経済面では、地主や問屋商人の中には工場を設けて分業や協業によって工場制手工業生産を行うマニュファクチュアが天保期には現れている。マニュファクチュア生産は、大坂周辺や尾張の綿織物業、桐生・足利・結城など北関東地方の絹織物業などで行われた。
幕末期（1853年 - 1868年）詳細は「幕末」を参照
開国・日米和親条約ペリー

1853年（嘉永6年）、長崎の出島への折衝のみを前提としてきた幕府のこれまでの方針に反して、江戸湾の目と鼻の先である浦賀に黒船で強行上陸したアメリカ合衆国のマシュー・ペリーと交渉した幕府は、翌年の来航時には江戸湾への強行突入の構えを見せたペリー艦隊の威力に屈し、日米和親条約を締結、その後、米国の例に倣って高圧的に接触してきた西欧諸国ともうやむやのうちに同様の条約を締結、事実上「開国」しなければならないこととなった。同年6月22日、12代将軍・家慶が「今後の政治は徳川斉昭と阿部正弘に委ねる」と言い残して61歳で亡くなった。同年7月1日、幕府、国書を諸大名に示し意見を問い、3日にはお目見え以上の幕吏にも意見を問うた。260年間「知らしむべからず、由らしむべし」を大法則としてきた幕府にとっては大方向転換であった[27]。

開国後は日本のどの沿岸・海岸に外国船が来航するかも知れない事態となり、1853年（嘉永6年）8月から江戸湾のお台場建設を始めた。そして、同年9月15日、幕府は、大型船建造を許可することになった[注釈 7]。さらにオランダに軍艦・鉄砲・兵書などを注文した。井伊直弼

その後、さらに1858年（安政5年）4月、井伊直弼が大老に就任する。米・蘭・露・英・仏の5か国と修好通商条約と貿易章程、いわゆる安政五カ国条約（不平等条約）を締結し、日本の経済は大打撃を受けた。8月、外国奉行を設置する。同月孝明天皇が条約締結に不満の勅諚（戊午の密勅）を水戸藩などに下す。また、幕府にも下す。この年の7月に13代・家定が没し、10月25日に14代・家茂が征夷大将軍・内大臣に任ぜられる。翌年6月から横浜・長崎・箱館の3港で露・仏・英・蘭・米5か国との自由貿易が始まった。取引は、日本内地での活動が条約で禁止されていたため、外国人が居住・営業を認められていた居留地で行われた。輸出の中心は生糸・茶であった[注釈 8]。輸出の増大は国内の物資の不足を招き、価格を高騰させた。他方、機械性の大工業で生産された安価な欧米の綿織物や毛織物などが流入してきた。横浜港で輸出が94.5パーセント、輸出が86.8パーセント行われ、相手国では英が88.2パーセント、仏が9.6パーセント、ついで米、蘭への輸出であり、輸入では英が88.7パーセントを占め次いで蘭、仏、米、プロシア、露へであり、輸出入とも英との取引が主であった。また、国内の銀価格に対する金価格が欧米より低かったため、おびただしい量の金貨が海外へ流失した。こうして開港による経済的変動は下層の農民や都市民の没落に拍車をかけていった[28]。

下級武士や知識人階級を中心に、「鎖国は日本開闢以来の祖法」であるという説に反したとされ、その外交政策に猛烈に反発する世論が沸き起こり、「攘夷」運動として朝野を圧した。世論が沸き起こること自体、幕藩体制が堅牢なころには起こり得ないことであったが、この「世論」の精神的支柱として、京都の天皇=帝（みかど）の存在がクローズアップされる。このため永い間、幕府の方針もあり、政治的には静かな都として過ごしてきた京都がにわかに騒然となっていき、有名な「幕末の騒乱」が巻き起こる。
文久の国内政治徳川家茂

一時は大老・井伊直弼の強行弾圧路線（安政の大獄）もあり、不満「世論」も沈静化するかに思われたが、1860年（安政7年）3月3日の桜田門外の変後、将軍後継問題で幕府が揺れる間に事態は急速に変化する。

これより先に1860年（安政7年）1月には勝海舟らが咸臨丸で米国に向かっている。1862年（文久2年）1月15日、老中・安藤信正が水戸浪士ら6人に襲われ負傷する坂下門外の変が起こっている。同年2月11日、将軍・家茂と和宮との婚儀が江戸城で盛大に挙行される。同年7月6日、幕府は徳川慶喜を将軍後見職とし、同月9日に松平慶永を政事総裁職、閏8月1日に松平容保を京都守護職に就ける。先の7月には諸藩の艦船購入を許している。一方、開国で開市・開港が続くなかで、浪士などにより1861年（文久元年）と翌年に、第1次・2次の東禅寺事件が起こっている。薩摩藩では、島津斉彬が没したあと、後を継いだ藩主島津忠義の父である島津久光が長州藩を牽制すべく公武合体運動を展開し、同年4月藩内の攘夷派を粛清（寺田屋騒動）し、幕府に改革を要求した（文久の改革）。1862年（文久2年）、島津久光は江戸から薩摩への帰路、生麦事件を引き起こし[注釈 9]、翌年薩英戦争で攘夷の無謀さを悟ることになる。

1862年（文久2年）閏8月、幕府は参勤交代制度を緩和し、3年目ごとに1回、100日限りの在府とし、大名の負担を軽減し国力増強のためとした[注釈 10][29]。