1998年2月26日に発売されたPlayStation用ゲーム『NOeL ?La neige?』の門倉千紗都役で声優デビュー[10][19]。同年10月1日放送開始の『時空探偵ゲンシクン』大和ソラ役がテレビアニメ初レギュラー出演となった。

2000年12月6日、シングル『想い』で歌手デビュー[26]。2002年1月10日放送開始の『七人のナナ』の鈴木ナナ役でテレビアニメ初主演となった。

この頃には作品発の声優ユニットにも参加しており、2001年には『シスター・プリンセス』をきっかけに、桑谷夏子・小林由美子・望月久代とともにPrits（プリッツ）を結成。以降はシングル3作、アルバム1作を発表した。このアルバムではLINDBERGの「GAMBAらなくちゃね」をカバーする。2002年には上述の『七人のナナ』の共演者である秋田まどか・浅木舞・中原麻衣・名塚佳織・福井裕佳梨・桃森すももと共に声優ユニットのnana×nanaを結成し、主題歌を担当している。

2002年4月5日からは文化放送で自身初の冠ラジオ番組『水樹奈々 スマイルギャング』が放送開始（アシスタントは水樹の後輩にあたる福圓美里）。2021年5月30日放送分では放送回数1000回を突破、文化放送A&Gゾーンに属する現役番組としては最長寿番組となっている。「ヘッド」という愛称はこの番組が発信元である。

2004年10月6日、自身も出演するテレビアニメ『魔法少女リリカルなのは』主題歌である、10作目のシングル『innocent starter』がオリコン週間シングルチャートにおいて9位となり、初めてオリコンチャートTOP10入りする。

2005年7月10日、第1回目のAnimelo Summer Liveとなる「Animelo Summer Live 2005 -THE BRIDGE-」（国立代々木競技場 第一体育館）に出演。以降2014年までは毎年出演する。

2005年10月19日、12作目のシングル『ETERNAL BLAZE』が発売されると、10月25日付のオリコン週間シングルチャートで初登場・2位となり[注 9]、自己最高位記録を更新した（シングル・アルバムを含めた声優単独名義の当時の最高位）。ラジオ番組『FRIDAY SUPER COUNTDOWN 50』（文化放送）では、声優個人名義で初となる1位を獲得。これよりオリコンチャートの上位常連となる。

2006年1月30日付のオリコン週間音楽DVDチャートで『NANA CLIPS 3』が1位となる（総合DVDチャートは3位、オリコンの主要チャートでの1位は声優として初）。アルバム『HYBRID UNIVERSE』がオリコン・週間アルバムチャートで3位を記録（当時の声優としての最高位タイ記録）。

2007年3月3日に発表された『第1回 声優アワード』で歌唱賞を受賞し、「Justice to Believe」が受賞曲に選ばれた。また、4月30日付のオリコン週間シングルチャートにて、15作目のシングル「SECRET AMBITION」で自身2度目となる初登場・2位を獲得。さらに10月24日付のオリコン週間アルバムチャートで6作目のアルバム『GREAT ACTIVITY』（11月14日発売）が初登場・2位を記録し、林原めぐみと自身が記録した声優の当時のアルバム最高位記録を更新。これにより、シングル・アルバム・DVDで最高位保持者となった。

2008年5月19日付のオリコン週間音楽DVDチャートで『NANA MIZUKI LIVE FORMULA at SAITAMA SUPER ARENA』が1位を獲得し、自身2度目の音楽DVDチャート首位を獲得した（総合DVDチャートでは4位）。10月1日に発売した18作目のシングル『Trickster』も、オリコン週間シングルチャートで当時の自己最高タイの2位を獲得、累計売上では当時の自己最高を更新。同作はオリコン年間シングルチャートで100位となり、年間シングルチャートで初のTOP100入りを達成、日本レコード協会よりゴールドディスクの認定を受けた。

2009年1月21日にリリースした19作目のシングル『深愛』が同日付のオリコンシングルデイリーチャートで1位を獲得（週間では2位）。さらに10月28日に発売した20作目のシングル『夢幻』も、オリコン週間シングルチャートにて通算10度目のTOP10入りを獲得。両作はオリコン年間チャートでも95位と99位を獲得し、2年連続の年間シングルチャートTOP100入りを達成する。さらに、6月3日に発売した7作目のアルバム『ULTIMATE DIAMOND』が、6月15日付のオリコン・週間アルバムチャートで週間1位を獲得（自己最高となる初動を記録）。これにより、自身の持つアルバムチャート最高位記録を更新し、声優として初めて週間1位を獲得した[注 10]。また、同作はオリコン年間アルバムチャートにて85位を獲得し、年間アルバムチャートで初のTOP100入りを達成した。

2009年は活動面でも転換期となる。7月5日には声優としては初となる単独ドームコンサート「NANA MIZUKI LIVE DIAMOND 2009 supported by アニメロミックス」を西武ドームで開催。これ以降、2019年に至るまで野外球場を含めたスタジアムコンサートが恒例となる。また、10月27日には『第60回NHK紅白歌合戦』の紅白デジタル応援隊[注 11]に起用されることが発表、11月23日には同番組への出場が発表された。声優が歌手として同番組に出場したのは、この回の水樹が初だった[注 12]。放送当日は「深愛」を披露、この時前年に死去した父への思いを語っている。水樹は以降2014年の第65回まで6年連続出場している。
2010年代

2010年1月13日に発売した21作目のシングル『PHANTOM MINDS』が、1月25日付のオリコン週間シングルチャートで1位を獲得。これにより、『ETERNAL BLAZE』など4作での週間2位の記録を更新し、声優として初めてシングルチャートでの週間1位を獲得した。声優によるオリコン週間シングルチャート首位は初[27]。累計売上では自己最高を更新した。

同年2月20日、出身地である愛媛県新居浜市の初代「新居浜ふるさと観光大使」に任命され、同市で委嘱式が行われた[28]。また、3月6日に開催された『第4回 声優アワード』で富山敬賞を受賞した[注 13]。

同年10月2日にはフジテレビ系の音楽番組『MUSIC FAIR』に初出演を果たす。10月20日には昨年に引き続き『第61回NHK紅白歌合戦』の紅白応援隊に起用されることが発表、11月24日には出場が発表され、12月31日に2年連続2回目の出場を果たす。この回では自身が主演を務めたこの年放送の『ハートキャッチプリキュア!』の主題歌をAKB48のメンバーとともにカバーして披露もしている。

2011年1月21日、自身の誕生日に半生をつづった自叙伝『深愛』を発売。1月22日・23日に行なわれた「NANA MIZUKI LIVE GRACE 2011 -ORCHESTRA- supported by アニメロミックス」（横浜アリーナ）では、会場限定カバー付きで発売された。2月20日には福家書店新宿サブナード店で同書の発売を記念した握手会が開催され、12000通以上の応募から抽選で選ばれた1200名が参加した[29]。

同年3月29日、同月11日に発生した東日本大震災の義援金をつのるウェブ番組「水樹奈々 チャリティプログラム」をニコニコ動画で配信し315万1800円の寄付金が集まった[30]。12月3日・4日には東京ドームでコンサートを開催。日本人女性ソロ歌手としては史上8人目で、声優としては初めての開催である[31]。

2012年4月17日、出身地である愛媛県の「伊予観光大使（いよかん大使）」に任命され、同県東京事務所で中村時広愛媛県知事から委嘱状が渡された[32]。8月12日にはコンサートツアー「アニメロミックス presents NANA MIZUKI LIVE UNION 2012 supported by JOYSOUND Calbee ポテリッチ」佐賀公演にて、コンサート公演回数が通算100回に達した。さらに9月8日にはQVCマリンフィールドで自身初（声優初でもある）の野外球場でのコンサートを開催した。9月23日には京都国際マンガ・アニメフェア2012の一環で、京都市の平安神宮特別舞台で奉納公演を開催[33]。

2013年4月3日、日本アニカン大賞2012にて、アーティスト部門、女性声優部門、CDシングル部門、DVD&Blu-ray部門、ラジオ・TV部門、ブログ・ホームページ部門で1位となり、総合1位を獲得した。

この年にはテレビアニメ『革命機ヴァルヴレイヴ』OPテーマとして、T.M.Revolutionとのコラボレーション曲、「Preserved Roses」（「T.M.Revolution×水樹奈々」名義、エピックレコードジャパンより5月15日リリース[34]）と「革命デュアリズム」（「水樹奈々×T.M.Revolution」名義、キングレコードより10月23日リリース）を発表している。