1960年、日本万国博覧会（1970年開催）の開催地に内定していた大阪府吹田市の千里丘陵に、2階建ての近代的なテレビとラジオの総合スタジオ「千里丘放送センター」を開設、弱小局であるNETとネットを組んだ事を逆手に取って「自らキー局となって発展する」将来展望を見据えて設計され、在京キー局に勝るとも劣らない規模と設備を誇った。千里丘移転後も登記上の本社と営業の部署は堂島に残り、堂島の毎日新聞大阪本社内にニュースデスクを開設。

1968年には日本科学技術振興財団が運営していた東京の民放テレビ局・東京12チャンネルが事実上破綻したため、再建策として設立された同局のテレビ番組制作を行う株式会社東京十二チャンネルプロダクション（現在の株式会社テレビ東京）に資本参加。1969年10月より東京12チャンネルともネットワーク関係を樹立し、クロスネット局となる。

1975年3月31日、いわゆる「腸捻転」が朝日新聞社に問題視されたことでテレビネットワークを整理することとなり、これまでのNETテレビと東京12チャンネルのクロスネットから、TBS系列の準キー局に鞍替えした。ニュース系列もANNを脱退し、JNNに加盟。朝日放送に代わって「五社連盟」に参加した。詳細は「ネットチェンジ」を参照

ただし、ネットチェンジ後も毎日放送は東京12チャンネルの経営に継続して参加し、ネットチェンジ前からネットしていた東京12チャンネル制作の番組（『大江戸捜査網』、『プレイガールQ』、『人に歴史あり』など）を番組購入の形に切り替え遅れネットで継続させ、MBSに取って代わる近畿地区のTX系列局（現在のテレビ大阪）開局の支援も行った。
認定放送持株会社の設立からラジオ放送事業の分社化へ

インターネットやスマートフォンなどの普及で日本の放送業界をめぐる環境が変化していることを背景に、毎日放送（以下「旧社」と略記）では、2016年（平成28年）7月28日に認定放送持株会社へ移行する計画を発表。持株会社の分割準備会社として、同日付で「毎日放送分割準備株式会社」を設立した。

2017年（平成29年）4月1日に、毎日放送（旧社）は「株式会社MBSメディアホールディングス」に商号を変更したうえで、認定放送持株会社に移行。毎日放送分割準備株式会社は、同日付で商号を「（新）株式会社毎日放送」（以下「新社」と略記）へ改めたうえで、旧社から放送免許・放送事業などの現業部門を承継した[1]。日本の民放局が認定放送持株会社を設立した事例は、全国で8社目、JNNへの加盟局では東京放送ホールディングス（現在のTBSホールディングス）・中部日本放送（CBC）・RKB毎日ホールディングスに次いで3社目、在阪の準基幹局では初めてであった。

認定放送持株会社移行後も「ラジオ（放送事業）とテレビ（放送事業）を兼営するからこそできたことがあるので、（今後も両事業の間で）シナジー（効果）を生み出すことが大事」との姿勢から、新・毎日放送への事業承継後もラジオとテレビの兼営体制を維持してきた[23]。しかし、ラジオ放送事業の経営環境は年々厳しさを増していた。

その一方で、事業承継後に日本国内で大規模な自然災害（大阪府北部地震など）が相次いでいることや、2020年（令和2年）の初頭から日本国内で新型コロナウイルスへの感染が拡大していることなどを背景に、「詳細な地域情報を（リスナーに）提供する身近なメディア」としてのラジオの価値は見直されつつある。さらに、2010年代以降は、radikoやFM補完放送（ワイドFM）を通じてメディアとしての可能性が拡大の一途をたどっている。

新・毎日放送では、以上の動向を総合的に勘案した結果、「変化に機敏に対応しながら、毎日放送ラジオが将来にわたって発展していくには、独立した会社として迅速な経営判断と機動的な業務執行を実現させることが必要で、自主独立の精神が高まることによって新しいビジネスを生み出すことも可能」「認定放送持株会社体制へ移行してからの3年間にグループ会社との連携を強めるなかで、『会社は別でもグループ内でシナジーを生んでいくことは十分に可能』という手応えをつかめた」と判断[24]。2020年5月28日に、自社とMBSメディアホールディングスの取締役会で以下の方針を決議した。

新・毎日放送のラジオ放送事業とテレビ放送事業および、総務省からの認可の下で保有しているラジオ・テレビ放送免許を、吸収分割方式によって2021年（令和3年）10月1日付で別々の会社に承継させる。

テレビ放送事業については、2021年（令和3年）10月1日以降も、新・毎日放送がテレビ放送免許とともに保有する。ただし、テレビ放送専門の事業会社（テレビ単営局）へ移行することに伴って、同日付で商号およびコールサインを変更する。

ラジオ放送事業については、毎日放送ラジオ分割準備株式会社 [25]（MBSメディアホールディングスが全額を出資する分割準備会社）を2020年5月28日付で設立。吸収分割契約の締結（同年11月）、放送免許の承継などに関する許認可（2021年9月）などを経て、2021年10月1日付でラジオ放送免許と共に分割準備会社へ承継させるとともに、同日付で分割準備会社の商号を変更する[26]。

もっとも、新・毎日放送では、この計画を発表後に事業承継の前倒しを改めて検討。「長期的な経済環境の悪化が予測される状況で、今後のラジオ事業の在り方を早急に固めながら（経済環境の悪化に向けて）対策を立てていく必要がある」との認識の下で、「独立した新しい会社で2021年秋の改編に向けて準備するのが相応しい」との判断に至ったため、事業承継の期日を当初の計画より半年早い2021年（令和3年）4月1日に繰り上げた[27]。また、同日付で分割準備会社の商号を「株式会社MBSラジオ」に変更することも決定。新・毎日放送については、ラジオ放送事業の分離後も「株式会社毎日放送」という商号を引き続き使用する[注釈 14] ほか、アナウンスセンターなどの関連部署を残すことになった[28]。

そして、2021年（令和3年）4月1日、ラジオ放送免許とラジオ放送事業を株式会社MBSラジオに承継。これにより、日本の広域圏（近畿広域圏、関東広域圏、中京広域圏）でテレビ放送事業を運営する民間放送事業者がすべてテレビ単営局になり[注釈 15]、近畿地方でテレビ・ラジオ放送事業を兼営する民間放送事業者が京都放送（KBS京都＝本来の放送対象地域はテレビ：京都府、ラジオ：京都府・滋賀県）のみになった。

なお、新・毎日放送ではテレビ単営局への移行を機に、デジタルテレビ放送のコールサインをJOOR-DTVからJOOY-DTVに変更。2021年（令和3年）3月31日23時59分45秒から4月1日0時00分15秒にかけて、『らいよんチャンネル』（本来は兼営局時代から放送している番宣番組）を特別に編成したうえで、河田直也アナウンサーが『よんチャンTV』（同月29日からメインパーソナリティを務める平日夕方の報道・情報番組）のスタジオで収録された映像を通じてコールサインの変更を告知した。その一方で、新・毎日放送が主催するイベントや運営事業（住宅展示場など）に関するCMをMBSラジオで放送する場合の主催社の名義が毎日放送から「MBSテレビ」に変更された。
年表

1950年（昭和25年）12月27日 - 「新日本放送株式会社」設立[29]。初代社長に杉道助が就任。大阪市北区天神橋七丁目に仮スタジオと研修センターを置いた。その後、大阪市北区角田町にある梅田阪急ビル（阪急百貨店本店、現・阪急百貨店うめだ本店）屋上に本社及び演奏所を建設。試験放送開始と同時に業務機能を完全に移転。

1951年（昭和26年）

4月21日 - 中部日本放送（現・CBCラジオ）他15局と共に予備免許が交付される。コールサイン:JOOR、周波数:1210kc、出力10kW。この日は1993年、記念日「民放の日」となった。

7月8日 - 日本初の民間放送として試験電波を発射。

7月31日 - 本免許交付。

8月15日 - サービス放送開始（8月31日まで実施）。