第二次世界大戦終結から間もない1947年（昭和22年）、GHQが「放送基本法」と「電波三法」（放送法・電波法・電波監理委員会設置法）の立法措置を指令し、1950年（昭和25年）6月に施行された。これを契機に「民間放送」の設立が日本各地で相次ぎ、施行前の1950年4月21日、民間放送会社16社に予備免許が下りた。新日本放送株式会社（しんにっぽんほうそう、略称 NJB、英称 New Japan Broadcasting System,Inc.）は、このうちの一つとして関西政・財界の支援の下、毎日新聞社と京阪神急行電鉄（現：阪急阪神ホールディングス）と日本電気（NEC）を中心に設立された。実際に創立の中心となったのは、毎日新聞社を依願退職した高橋信三であった。詳細は「高橋信三#毎日放送の実質創業者」を参照

高橋は民間放送の将来性と必要性を説き、毎日新聞社時代に培った個人のコネクションをフルに利用して出資者や番組スポンサーを募集。設立途中で出遅れた朝日新聞社の机上案に過ぎなかった朝日放送との合併工作という横槍を頑として撥ね付け、現在でもその録音が残る朝日側との激しい公聴会のやりとりの末、漸く新日本放送の開局に漕ぎ着けた。京阪神急行電鉄の資本が入っていた関係で、開局当初は系列企業であった阪急百貨店（現・うめだ本店）屋上に本社・スタジオを構えており、スタジオで行われる公開録音の観覧者のために、百貨店の休業日に関係なく利用できるエレベーターが設置されていたという[注釈 12]。
民放初の試験電波発射阪急百貨店うめだ本店13階屋上広場に設置された「民間放送誕生の地」プレート（2016年9月9日撮影）

新日本放送設立翌年の1951年（昭和26年）7月8日、22時00分 - 22時30分。日本の民間放送として初めて試験電波を発射した。電波管理局（「監理局」ではない）の指示により「NJB」と「JOOR」というアナウンス、レコード音楽のみであり、7月12日、26日にも実施された。

1951年（昭和26年）8月15日には、日本の民間放送ラジオ局の第2号としてサービス放送を開始した。当日は12時00分、14時00分、16時00分、18時00分、20時00分から各1時間放送された。なお、試験放送は民間放送で最も早く開始したものの、本放送の開始は1951年（昭和26年）9月1日正午と中部日本放送（現・CBCラジオ）より5時間半遅れているため、単独ではCBCラジオが日本初の民間放送として扱われる。ただし日付上は同日の開局であるために、両者併記されることもある。当時のキャッチフレーズは「あなたの民間放送」であった。
テレビ放送の開始毎日新聞大阪本社旧社屋(毎日大阪会館)跡地 ここにかつて毎日放送の社屋もあった。現在は跡地にエルセラーン化粧品が運営するホテルが建っている

1956年（昭和31年）12月1日、朝日放送（現・朝日放送グループホールディングス）・朝日新聞社・毎日新聞社（新日本放送の大株主）と合弁で大阪テレビ放送株式会社（おおさかテレビほうそう 略称 OTV、JOBX-TV 6ch）を設立してテレビ放送に参入した。その後、大阪地区ではもう1つテレビチャンネルが割り当てられ、ともに独自のテレビ局を持ちたい朝日放送と新日本放送は、別々に免許を申請。競願の結果、朝日放送は大阪テレビ放送と合併する事となり、新日本放送は1958年（昭和33年）6月1日に商号を「株式会社毎日放送」（まいにちほうそう、略称・MBS）に改め、大阪テレビ放送から資本と役員を引き揚げ、テレビ開局の為の人員の移籍を行い、1959年（昭和34年）3月1日に「毎日放送」としてテレビ放送を開始した。開局当初はフジテレビと日本教育テレビ（NET。現在のテレビ朝日）のクロスネットであったが、翌年に日本教育テレビに一本化された。テレビスタジオは、大阪市北区堂島の毎日大阪会館南館12階にあった。

キー局が教育専門局、なおかつ、当時のNET系列の純粋なフルネットはMBSだけ[注釈 13] であり、営業面や報道面など様々なハンデを背負いながらMBSのテレビ部門は発足し、毎日大阪会館南館に設けられたスタジオも小さい上に狭く、使い勝手が悪かった（Aスタジオ175m2、Bスタジオ100m2、Cスタジオ170m2と3つのスタジオがあった）。しかしMBSはこうしたスタジオ事情を逆手に取り、難波南街会館からの『番頭はんと丁稚どん』やうめだ花月劇場からの吉本新喜劇中継（現在の『よしもと新喜劇』）などの外部公開収録番組が生み出された。
クロスネット局化と腸捻転の解消

1960年、日本万国博覧会（1970年開催）の開催地に内定していた大阪府吹田市の千里丘陵に、2階建ての近代的なテレビとラジオの総合スタジオ「千里丘放送センター」を開設、弱小局であるNETとネットを組んだ事を逆手に取って「自らキー局となって発展する」将来展望を見据えて設計され、在京キー局に勝るとも劣らない規模と設備を誇った。千里丘移転後も登記上の本社と営業の部署は堂島に残り、堂島の毎日新聞大阪本社内にニュースデスクを開設。

1968年には日本科学技術振興財団が運営していた東京の民放テレビ局・東京12チャンネルが事実上破綻したため、再建策として設立された同局のテレビ番組制作を行う株式会社東京十二チャンネルプロダクション（現在の株式会社テレビ東京）に資本参加。1969年10月より東京12チャンネルともネットワーク関係を樹立し、クロスネット局となる。

1975年3月31日、いわゆる「腸捻転」が朝日新聞社に問題視されたことでテレビネットワークを整理することとなり、これまでのNETテレビと東京12チャンネルのクロスネットから、TBS系列の準キー局に鞍替えした。ニュース系列もANNを脱退し、JNNに加盟。朝日放送に代わって「五社連盟」に参加した。詳細は「ネットチェンジ」を参照

ただし、ネットチェンジ後も毎日放送は東京12チャンネルの経営に継続して参加し、ネットチェンジ前からネットしていた東京12チャンネル制作の番組（『大江戸捜査網』、『プレイガールQ』、『人に歴史あり』など）を番組購入の形に切り替え遅れネットで継続させ、MBSに取って代わる近畿地区のTX系列局（現在のテレビ大阪）開局の支援も行った。
認定放送持株会社の設立からラジオ放送事業の分社化へ

インターネットやスマートフォンなどの普及で日本の放送業界をめぐる環境が変化していることを背景に、毎日放送（以下「旧社」と略記）では、2016年（平成28年）7月28日に認定放送持株会社へ移行する計画を発表。持株会社の分割準備会社として、同日付で「毎日放送分割準備株式会社」を設立した。

2017年（平成29年）4月1日に、毎日放送（旧社）は「株式会社MBSメディアホールディングス」に商号を変更したうえで、認定放送持株会社に移行。毎日放送分割準備株式会社は、同日付で商号を「（新）株式会社毎日放送」（以下「新社」と略記）へ改めたうえで、旧社から放送免許・放送事業などの現業部門を承継した[1]。日本の民放局が認定放送持株会社を設立した事例は、全国で8社目、JNNへの加盟局では東京放送ホールディングス（現在のTBSホールディングス）・中部日本放送（CBC）・RKB毎日ホールディングスに次いで3社目、在阪の準基幹局では初めてであった。