1468年（応仁2年）に噴火したが被害の記録はない。その3年後、1471年（文明3年）9月12日に大噴火(VEI5)が起こり、北岳の北東山腹から溶岩（北側の文明溶岩）が流出し、死者多数の記録がある。2年後の1473年にも噴火があり、続いて1475年（文明7年）8月15日には桜島南西部で噴火が起こり溶岩（南側の文明溶岩）が流出した。さらに翌1476年（文明8年）9月12日には桜島南西部で再び噴火が起こり、死者多数を出し、沖小島と烏島が形成された[14]。

1509年6月2日（永正6年5月15日）、福昌寺の僧天祐が南岳山頂に鎮火を祈願する真鍮の鉾を立てた。この鉾は後に風雨により折損したため、1744年11月27日（延享元年10月24日）に銅の鉾として再建されている。戦国時代において桜島は島津氏の領地となっており、鹿児島湾を挟んで対峙していた肝付氏との争いの最前線として各所に城塞が築かれ兵が配置されていた。1571年12月6日（元亀2年11月20日）には肝付氏、禰寝氏、伊東氏の連合軍が100艘余りの船で桜島の各所を攻撃した。これに対して島津家久は横山、脇、瀬戸などに陣を構えて応戦している[15]。
安永大噴火詳細は「安永大噴火」を参照歌川広重『六十余州名所図会 大隅 さくらしま』1853年

1779年11月7日（安永8年9月29日）の夕方から地震が頻発し、翌11月8日（10月1日）の朝から、井戸水が沸き立ったり海面が紫に変色したりするなどの異変が観察された。正午ごろには南岳山頂付近で白煙が目撃されている。昼過ぎに桜島南部から大噴火が始まり、その直後に桜島北東部からも噴火が始まった。夕方には南側火口付近から火砕流が流れ下った。夕方から翌朝にかけて大量の軽石や火山灰を噴出し、江戸や長崎でも降灰があった。

11月9日（10月2日）には北岳の北東部山腹および南岳の南側山腹から溶岩の流出が始まり、翌11月10日（10月3日）には海岸に達した（安永溶岩）。翌年1780年8月6日（安永9年7月6日）には桜島北東海上で海底噴火が発生、続いて1781年4月11日（安永10年3月18日）にもほぼ同じ場所で海底噴火およびそれに伴う津波が発生し被害が報告されている。一連の海底火山活動によって桜島北東海上に燃島、硫黄島、猪ノ子島など6つの火山島が形成され安永諸島と名付けられた。島々のうちいくつかは間もなく水没したり、隣接する島と結合したりして、『薩藩名勝志』には八番島までが記されているという[37]。死者は150人を超えたが、最も大きい燃島（現・新島）には1800年（寛政12年）から人が住むようになった。

噴火後に鹿児島湾北部沿岸の海水面が1.5–1.8 m上昇したという記録があり、噴火に伴う地盤の沈降が起きたと考えられている。一連の火山活動による噴出物量は溶岩が約1.7立方km、軽石が約0.4立方kmにのぼった。VEIは4。薩摩藩の報告によると死者153名、農業被害は石高換算で合計2万3千石以上になった[33][38]。

幕末においては瀬戸に造船所が設置され、日本で最初の蒸気船「雲行丸」（江戸で建造との説あり）が建造された。1863年（文久3年）の薩英戦争では、袴腰（横山）と燃崎に砲台が築かれた[39]。
大正大噴火詳細は「桜島の大正大噴火」を参照桜島の埋没鳥居。黒神集落のこの鳥居は、1914年噴火で上部をわずかに残し噴石や火山灰に埋もれてしまった（約2m）

1914年（大正3年）1月12日に噴火が始まり[40]、その後約1か月間にわたって頻繁に爆発が繰り返され多量の溶岩が流出した。一連の噴火によって死者58名を出した。流出した溶岩の体積は約1.5 km3、溶岩に覆われた面積は約9.2 km2、溶岩流は桜島の西側および南東側の海上に伸び、それまで海峡（距離最大400m、最深部100m）で隔てられていた桜島と大隅半島とが陸続きになった。

また、火山灰は九州から東北地方に及ぶ各地で観測され、軽石等を含む降下物の体積は約0.6 km3、溶岩を含めた噴出物総量は約2 km3（約32億トン、東京ドーム約1,600個分）に達した。噴火によって桜島の地盤が最大約1.5 m沈降したことが噴火後の水準点測量によって確認された。この現象は桜島北側の海上を中心とした同心円状に広がっており、この中心部の直下、深さ約10 kmの地中にマグマが蓄積されていたことを示している[41]。

定量的な観測に基づく噴火前後の地震調査原簿などの資料は東京の中央気象台に集められていたが、1923年関東大震災で焼失して残っていない。噴火活動の経過などは各地の気象台や測候所に残っていた資料を元に行われたため、精度に欠ける部分があるとされている[42]。
噴火の前兆

1913年（大正2年）6月29日から30日にかけて中伊集院村（現・日置市）を震源として発生した弱い地震が最初の前兆現象であった。11月9日16時以降、桜島島内では数回の有感地震を感じていたとされる[43]。また、同年12月下旬には井戸水の水位が変化したり、火山ガスによる中毒が原因と考えられる死者が出たりするなどの異変が発生した。12月24日には桜島東側海域の生け簀で魚やエビの大量死があり、海水温が上昇しているという指摘もあった。

翌1914年（大正3年）1月に入ると桜島東北部で地面の温度が上昇し、冬期にも拘わらずヘビ、カエル、トカゲなどが活動している様子が目撃されている。1月10日には鹿児島市付近を震源とする弱い地震が発生し、翌日の11日にかけて弱い地震が頻発するようになった[43]。噴火開始まで微小地震が400回以上、弱震が33回観測されている。

1月11日には山頂付近で岩石の崩落に伴う地鳴りが多発し、山腹において薄い白煙が立ちのぼる様子も観察されている。また、海岸の至る所で温水や冷水が湧き出たり、海岸近くの温泉で臭気を発する泥水が湧いたりする現象も報告されている。噴火開始当日の1月12日午前8時から10時にかけて、桜島中腹からキノコ雲状の白煙が湧き出す様子が目撃されている。
噴火の経過

1914年（大正3年）1月12日午前10時5分、桜島西側中腹から黒い噴煙が上がり、その約5分後、大音響と共に大噴火が始まった。

約10分後には桜島南東側中腹からも噴火が始まった。間もなく噴煙は上空3,000 m以上に達し、岩石が高さ約1,000 mまで吹き上げられた。午後になると噴煙は上空10,000 m以上に達し桜島全体が黒雲に覆われた。大音響や空振を伴い断続的に爆発が繰り返された。午後6時30分には噴火に伴うマグニチュード7.1の強い地震が発生し、対岸の鹿児島市内でも石垣や家屋が倒壊するなどの被害があった。詳細は「桜島地震」を参照

1月13日午前1時ごろ、爆発はピークに達した。噴出した高温の火山弾によって島内各所で火災が発生し、大量の噴石が島内及び海上に降下し、大量の火山灰が風下の大隅半島などに降り積もった。午後5時40分に噴火口から火焔が上っている様子が観察され、午後8時14分には火口から火柱が立ち火砕流が発生し、桜島西北部にあった小池、赤生原、武の各集落がこの火砕流によって全焼した。午後8時30分に火口から溶岩が流出していることが確認された。桜島南東側の火口からも溶岩が流出した。当時島であった、大日本帝國陸軍陸地測量部の地図（測量1902年）国土交通省 国土地理院 地図・空中写真閲覧サービスの空中写真を基に作成

1月15日、赤水と横山の集落が、桜島西側を流下した溶岩に覆われた。この溶岩流は1月16日には海岸に達し、1月18日には当時海上にあった烏島が溶岩に包囲された。一方、桜島南東側の火口から流下した溶岩も海岸に達し、噴火前には72 mもの深さがあった瀬戸海峡も埋め立てられていき、1月29日、桜島が大隅半島と陸続きになった。このとき瀬戸海峡付近の海水温は49℃に達した。溶岩の進行は2月上旬に停止したが、2月中旬には桜島東側の鍋山付近に新たな火口が形成され、溶岩が流出した。1915年（大正4年）3月、有村付近に達した溶岩の末端部において、2次溶岩の流出があった。

噴火活動は1916年（大正5年）にほぼ終息した。この噴火によって直径400 mのほぼ円形の大正火口が残された。
避難の状況

噴火の前兆となる現象が頻発し始めた1月10日夜から、住民の間で不安が広がり、地元の行政関係者が鹿児島測候所（現・鹿児島地方気象台）に問い合わせたところ、地震については震源が吉野付近（鹿児島市北部）であり、白煙については単なる雲であるとし、桜島には異変がなく避難の必要はないとの回答であった。