デビューは1998年7月4日に放送された番宣番組『倶楽部6』（TBS）[7][8]。1999年放送の日本リーバ（現ユニリーバ・ジャパン）の「ポンズ・ダブルホワイト」の「ファンデーションは使ってません」という台詞のCMで注目される[8][9]。以後は映画『バトル・ロワイアル』や『GO』での演技が評価され、数々のテレビドラマや映画に出演している。特に『GO』での演技は高く評価され、日本アカデミー賞 最優秀助演女優賞、キネマ旬報ベスト・テン 最優秀助演女優賞をはじめ、その年の映画賞を総なめにし、女優としての地歩を築くこととなった。

主な出演映画代表作は、『バトル・ロワイアル』（2000年）、『GO』（2001年）、『黄泉がえり』（2003年）、『世界の中心で、愛をさけぶ』（2004年）、『メゾン・ド・ヒミコ』（2005年）、『日本沈没』『県庁の星』（2006年）など。

2007年には妻夫木聡と共演を務めた『どろろ』が公開。同年、コメディ作品である『舞妓Haaaan!!!』で阿部サダヲ、堤真一と共に主演を務め、捨てられた恋人を追いかけて舞妓になるという風変わりなOLを演じた。翌2008年には主演作『少林少女』、福山雅治とダブル主演の『容疑者Xの献身』（後術の『ガリレオ』の映画版の一つ）が公開。

2010年、小川糸の小説を映画化した『食堂かたつむり』で主演を務めた。

2013年には、自身もファンと公言する名探偵コナンの劇場版『名探偵コナン 絶海の探偵』でゲスト声優を務めた[10]。また同年には、全編英語の台詞に挑戦した『47RONIN』のヒロイン役でハリウッド映画デビュー。キアヌ・リーブスとも共演した[11]。

2014年、劇団ひとりが初監督をして話題となった『青天の霹靂』に出演し、芸人である恋人をあたたかく見守るヒロインを好演した。

主な出演ドラマ代表作は『GOOD LUCK!!』（2003年）、『オレンジデイズ』（2004年）、『Dr.コトー診療所』（2003年・2004年・2006年）など。いずれも高視聴率を記録した。特に『GOOD LUCK!!』は最高視聴率37%を記録し、柴咲の影響で整備士を志願する女性が急増した。2007年に放映された『ガリレオ』も大ヒットし、映画化もされた。2010年、フジテレビ開局50周年記念作品のラストである三谷幸喜脚本の『わが家の歴史』で主演を務めた。

2013年には『ガリレオ』のスピンオフ作品である『ガリレオ XX（ダブルエックス） 内海薫 最後の事件 愚弄ぶ』で主演を務め、「内海刑事がもっと見たい」というガリレオファンからの要望[12]に応える形となった。

2015年『○○妻』で女優歴17年目にして初めて単独での連続ドラマ主演を務めた。

2017年には、第56回NHK大河ドラマ『おんな城主 直虎』で主人公の井伊直虎を演じ、NHKドラマ初出演にして大河ドラマの主演を務めた。

2020年3月31日付でスターダストプロモーションとの「マネジメント業務に関する契約」が満了[13]。4月1日以降は、レトロワグラース株式会社がマネジメントを行う[13]。

2020年4月、『エール』で連続テレビ小説に初出演。
歌手

歌手活動を始めるきっかけは、ニッポン放送『グローバーのウラナイ!』での「柴咲コウで、夢の印税生活!!」というコーナーであり、デビュー曲の歌詞はリスナーから募集したものだった[14]。

ユニバーサルミュージックから2002年にシングル「Trust my feelings」でデビュー。