中学時代は伊東・浜田と3人で遊ぶことが多かったものの、ある日に伊東と浜田が喧嘩し、終わった後で浜田が歩いてきて「まっつん、もう行こうや」と言われて浜田の方について行った。当時を振り返って松本は「あの時は伊東より浜田を選んだっていうか…（中略）まあ、伊東とね、もしずーっと一緒にいたとして、伊東ともし一緒に吉本入ってたら俺はどうなってたんやろうとか考えてみるとね──その以前に、まず伊東と2人でやってると吉本には入ってなかったと思うんですよね。浜田は行動力ありますよね。（中略）『吉本に入ろうや、行こうや』って、結局僕のケツ叩いてたのはあいつなんですよ。だから伊東とやったら、そうはなってなかったと思うんですよね…」と語っている[11]。後にこの喧嘩の発端は2003年12月27日にて開催された『放送室 高須ちゃん生誕40周年祭り』日本武道館公開録音にて、伊東本人が「浜田が俺の弟をようおちょくって、最初は俺も笑っとったけど段々兄貴としてムカついた」ことが喧嘩に発展したと述懐している。

1982年、浜田とコンビを結成しNSCへ大阪校1期生として入学。在学当時はこれといったコンビ名を定めず活動していたが、1983年にコンビ名を「ダウンタウン」に正式に決定。しばし関西で活動後、1988年に『夢で逢えたら』で東京進出。

1993年から1995年にかけて、『週刊朝日』に自身のエッセイ（「オフオフ・ダウンタウン」）を連載し、『遺書』および『松本』として単行本化された。それぞれ250万部・200万部を売り上げ、1995年の単行本年間売上で1位・2位を独占した（トーハン調べ）[12]。

1994年にライブ『寸止め海峡（仮題）』、1995年に『松風'95』を開催。『寸止め海峡（仮題）』は入場料1万円で行われたコントライブで、松本の他に今田耕司・東野幸治・板尾創路（130R）が出演した。『松風'95』は日本武道館にて客に値段を決めてもらう所謂料金後払い制で行われ、提示された写真にコメントしていく「写真で一言」のみのライブだった。

1996年、『一人ごっつ』が放送開始。『新・一人ごっつ』、『松ごっつ』とタイトルを変えながら約2年間放送された。1998年12月に『松本人志24時間大喜利』を放送した。

1998年夏、長らくオールバックだった髪型を坊主頭へ変えた[注釈 2]。坊主にした理由については「浜田のツッコミによって乱れた髪型をいちいちセットし直すのがサブいから[13]」とのこと。

1998年から1999年にかけて、VHSビデオ『HITOSI MATUMOTO VISUALBUM』を発売。2003年にはDVD化された。

2000年に、ドラマ『伝説の教師』に出演。原案は松本が手掛けており、「ドラマには（友情出演以外）出ない」という姿勢を貫いていた松本にとって初めてにして事実上最後の主演ドラマだった[注釈 3]。

2001年10月4日より、高須と共にラジオ番組『放送室』を開始。2009年3月28日を以ての終了まで約7年半に亘り放送された。2007年、企画・脚本・監督・出演の四役を務めた映画『大日本人』を発表し、映画監督としてデビュー。日本での公開に先立ってカンヌ国際映画祭の「監督週間」へ招待された。これに伴い、2008年の東京スポーツ新聞社主催・「第8回ビートたけしのエンターテインメント賞」で話題賞を受賞[14]。

2001年から『M-1グランプリ』決勝の審査員を務める。その後も2004年・2015年大会以外全ての回に出演し、審査員を務めた回数は最多となっている。

2002年10月、『働くおっさん人形』が放送開始。日曜日の早朝に放送され、終了後も同じ枠の後継番組として『モーニングビッグ対談』が放送された。

2004年から『人志松本のすべらない話（通称：すべらない話）』のホストおよび企画、2009年からは大喜利の祭典『IPPONグランプリ』のチェアマンとして出演。若手の才能発掘・育成にあたる役割も担っている[15]。

2008年からダウンタウンとして『キングオブコント』のMCを担当。2015年からはMCは浜田のみが担当し、松本は審査員を務めている。2016年大会からM-1審査員に復帰したため、松本はM-1・キングオブコントの両方で審査員となっている。

2009年3月28日、『放送室』が終了。その理由として自身のプライベートを語る場面を減らしたかったという[16]。『ガキの使いやあらへんで!』でのフリートークも2009年12月6日放送分を最後に一旦終了している[注釈 4]。

2009年4月、『人志松本の○○な話』が放送開始。2010年4月にはゴールデンタイムに移動。松本が単独でゴールデンの冠番組を持つのは初めてだった[17]。

2010年6月、左股関節に股関節唇損傷を患い、股関節の手術を受けるため1-2カ月程度の休養を発表。その後、8月18日収録の『ダウンタウンのガキの使いやあらへんで!!』にて復帰。同年10月15日にテレビでは9年ぶりとなるコント番組『松本人志のコントMHK』（NHK総合）が放送、翌10月16日に同局のドキュメンタリー番組『プロフェッショナル 仕事の流儀』で「松本人志スペシャル」が放送された。

2014年12月から白髪を隠すため金髪にしており[18]、髪も伸ばしている。

2016年、Amazon Prime Videoにて『ドキュメンタル』が配信開始。

2019年11月29日放送分より『探偵!ナイトスクープ』の3代目局長へ就任[19]。前任MC（西田敏行）がいた番組のMCを引き継ぐのは初めて[20]。