2000年、8月に3夜連続で放送されたスペシャルドラマ『百年の物語』（TBS）に主演し、平均視聴率29.6%を獲得。テレビドラマ『やまとなでしこ』（フジテレビ）でも30%越えを達成し、大ブレイクを果たした。
2001年2月21日、テレビドラマ『GTO』で共演した俳優の反町隆史と結婚。翌22日に、反町が自身の公式サイトでファンに報告し、フジテレビのV3スタジオで、反町、松嶋2人揃って会見を開いた。2人の人気は当時絶頂であり、21世紀最初のビッグカップル誕生と騒がれた。
2002年、NHK大河ドラマ『利家とまつ?加賀百万石物語?』[6]に唐沢寿明とダブル主演[1]。連続テレビ小説と大河ドラマの両方でヒロインを務めるのは史上初（彼女以降、宮﨑あおい、井上真央、吉高由里子、有村架純が両方務めている）。
2004年、2月に妊娠が公になり女児（第1子）を出産[7]。その後、8月には住友生命のCMで活動再開。
2005年、1月スタートのテレビドラマ『救命病棟24時』で本格的に女優復帰。11月にドラマ・コンプレックス『火垂るの墓- ほたるのはか -』（日本テレビ）で冷酷な叔母役を演じ、ドラマ・コンプレックス史上最高視聴率21.2%を獲得。松嶋はテレビ誌[要出典]で、『火垂るの墓』の澤野久子役のオファーを聞いた時、当初やりたくないと思ったことを告白している。
2006年、グローバルな貧困根絶キャンペーン『ほっとけない世界のまずしさキャンペーン』に参加。
2009年、7月スタートのテレビドラマ『救命病棟24時』で本格的に女優復帰。
2011年、10月スタートのテレビドラマ『家政婦のミタ』（日本テレビ）で2年ぶり（単独主演としては11年ぶり）の連ドラ主演。仕事は完璧にこなすも、無表情で機械的な家政婦を演じ、視聴率は平均視聴率25.2%、最高視聴率は日本のテレビドラマ史上歴代3位タイとなる40.0%という驚異の高視聴率を記録した[1]。このドラマは社会現象となり、困難な実社会で働く女性たちから共感と支持を集め、往年の「菜々子の神通力」を業界に改めて知らしめる結果となった[1]。
2012年、テレビドラマ『ラッキーセブン』（フジテレビ）に2クール連続でドラマ出演（前述の『家政婦のミタ』から引き続き。松嶋の2クール連続出演は14年振り、月9枠の出演は11年振り）。
2015年8月、TBSの終戦70年スペシャルドラマ『レッドクロス?女たちの赤紙?』で4年ぶりのドラマ主演[9]。
2019年4月、NHKの連続テレビ小説『なつぞら』に柴田富士子役として出演（『ひまわり』から23年ぶり）。
2023年1月12日、『第34回日本ジュエリーベストドレッサー賞』40代部門を受賞。過去受賞した20代、30代部門に続き3度目の受賞は同賞初の快挙となった。
人物
学生時代
横浜市立矢向小学校、相模女子大学中学部・高等部卒業。中学時代はソフトボール部、高校時代は書道部に所属していた。
エピソード
小さい頃から視力が悪く眼鏡をかけているが、普段はコンタクトを使う[10]。
小学生まで横浜市鶴見区、中学生からは座間市で過ごした。『ひまわり』出演が決まってから実家を出て、NHKの近くに引っ越した[2]。
『ひまわり』のオーディションは、当時所属していた事務所から「受からないかもしれないけどオーディションを受けてみて」と勧められた。オーディションを受けた後に「一緒にうなぎを食べに行こう」とスタッフからNHK近くの店へランチに誘われる。主演に決まり、プロデューサーから「ドラマで食事のシーンがあるから、食べ方を見たくて食事に連れて行った」という話を聞いた[11]。