1622年（元和8年）に信濃国上田藩より真田信之が13万石で入封した後、明暦4年（1658年）に3代幸道の相続時に分地の沼田領3万石が独立（ - 1680年改易）し、以後10万石として幕末までこの地は真田家の所領として続く。

真田家はその出自から外様大名とされることが多いが、幕府における席次は帝鑑間詰（譜代大名待遇）であった。理由として、8代藩主真田幸貫が8代将軍徳川吉宗の孫である松平定信の実子であること、信之の妻小松姫が徳川家康の養女（本多忠勝の実娘、一説によると徳川秀忠の養女）であること等の理由による。なお、支藩（分地）としては沼田藩以外に埴科藩もあったが、後年断絶している。

信之は上田藩時代より蓄財した20万両という大金をもって入封した。このため当初は裕福であったが、3代幸道の時代、幕府による度重なる手伝普請などの賦役により信之の遺産を使い果たした。また、1717年（享保2年）松代城下は大火に見舞われ復興に幕府より1万両を借り受け、逆に借財を抱えるようになった。

4代信弘は質素倹約を旨とし財政は持ち直した。また領内支配を従前の山中郷、上郷、下郷から山中、里方の2つに再編し、さらに山中の5通（田野口通、新町通、有旅通、茂菅通、吉窪通）と里方の4通（川南通、川東通、川北通、川中島通）に細分化した。5代信安の時代の1742年（寛保2年）松代城下を襲う水害に見舞われた（戌の満水）。この際、再び幕府より1万両を借財し千曲川の河川改修が行われた。これにより松代城下は水害に見舞われなくなった。しかし、再び財政は悪化した。信安は河川改修の中心となった原八郎五郎を家老に抜擢し、家臣給与の半知借上、年貢の前倒し徴収を行うなどの財政再建に努めた。しかしこれが家臣の反発を招き、1744年（延享元年）足軽によるストライキという全国的にも極めて稀な事態となった。1751年（宝暦元年）には不正を行った原八郎五郎を罷免し、代わって赤穂藩浪人と称する田村半右衛門（浅野家の家老であった大野知房の子・大野群右衛門と同一人物ともいわれる）を勝手方として召し抱え財政再建に当たらせた。しかし、性急な改革は農民の反発を招き、同年には「田村騒動」と呼ばれる藩内初の一揆が起こった。田村もまた汚職を行ったとして、同年に江戸に逃亡したところを捕らえられた。

信安の後、藩主となった幸弘は、1757年（宝暦7年）家老の恩田木工を勝手方に据え財政再建に当たらせた。木工の5年間の在任中、めざましい成果は得られなかった。しかし、藩士・領民の財政再建に対する意識を改革したということでは、ある程度の功績を得られたといえる。幸弘は1758年（宝暦8年）藩校「文学館」を開いている。

幕末期には8代幸貫が老中として幕政に関与している。幸貫は寛政の改革を主導した松平定信の子（第8代将軍徳川吉宗の曾孫に当たる）であり、幸貫以降真田家は国主以外で自分の領地の国主名を名乗れるという特権を得ている。また、幕末の奇才佐久間象山を登用した。1847年（弘化4年）善光寺地震が起こり復旧資金の借り入れにより、藩債は10万両に達した。

9代幸教は、ペリーの浦賀来航時に横浜の応接場の警備を命じられ、その後も江戸湾の第六台場等の警備などを務めたことで、藩財政は破綻寸前となった。先代幸貫が計画した新たな藩校「文武学校」を1855年（安政2年）に開校した。1864年（元治元年）、朝廷から京都南門の警衛を命じられ藩兵を率いて上洛し、禁門の変が起こると参内して朝廷の守りについた。

明治維新の際、松代藩は比較的早くから倒幕で藩論が一致し、朝廷から信濃全藩の触れ頭役を命じられた。戊辰戦争には新政府軍に参加して多大な軍功を挙げたが、膨大な戦費により財政が悪化し、1870年（明治3年）には松代騒動が勃発した。1871年（明治4年）廃藩置県により松代県となり、その後、長野県に編入された。

1884年（明治17年）華族令施行に伴い、藩主家は子爵を授けられた。(のちに伯爵に陞爵)
城地

松代城（1560年(永禄3年)築城）：長野県長野市松代町

歴代藩主各藩主に記載された年号は在任期間
川中島藩
森家

外様 13万7500石　
忠政（ただまさ）〔従四位下、右近大夫・侍従〕　1600年（慶長5年：美濃国金山より）-1603年（慶長8年：美作国津山藩へ）

長沢松平家

親藩 14万石
忠輝（ただてる）〔従四位下、左近衛少将〕　1603年（慶長8年：下総国佐倉藩より）-1610年（慶長15年：越後国高田藩へ）

松代藩
福井松平家

親藩 12万石
忠昌（ただまさ）〔従五位下、伊予守〕　1616年（元和2年：常陸国下妻藩より）-1619年（元和5年：越後国高田藩へ）

酒井家

譜代 10万石
忠勝（ただかつ）〔従四位下、宮内大輔〕　1619年（元和5年：越後国高田藩より）-1622年（元和8年：出羽国庄内藩へ）

真田家真田信之