1920年（大正9年）には大学令による日本最初の私立大学（旧制大学）として新発足し[注釈 7]、文学部、経済学部、法学部、医学部の4学部からなる総合大学となり、予科と大学院を附設した。このとき、学事に関する最高意思決定機関として大学評議会が設けられ[18]、同年11月には四谷区西信濃町に慶應義塾大学病院も開院した。従来からの専門学校令による課程は高等部（当初は専門部）に改組され、1945年（昭和20年）に廃止されるまでに4,419名の卒業生を送り出した[19]。関東大震災の被害復旧の目途が立った大正末期頃から校地拡張の議が起こり、1934年(昭和9年）に日吉キャンパスを開設した。

1936年（昭和11年）に米国諸大学を視察した小泉信三塾長は工学教育の必要性を痛感し、その立案に着手したところ、塾員・藤原銀次郎も同様の企画を進め、適当な時期にこれを義塾に寄附する意向を示したため、義塾はその計画をすべて藤原に譲ることとし、1939年（昭和14年）に旧制藤原工業大学が日吉構内に開校した。その後、旧制藤原工大は当初の構想通りに慶應へ寄附され、1944年（昭和19年）に慶應義塾大学工学部となった。

太平洋戦争下の1942年（昭和17年）に中国大陸および南方の農業開発を目指して農学部を増設しようとしたことがあり（獣医畜産専門学校）、戦後の1947年（昭和22年）には獣医師の免許を得ていた。戦時下の空襲で三田・日吉・信濃町の各キャンパスは甚大な被害を受け、さらに終戦後まもなく米軍によって日吉を一時接収されたため、戦後の大学再建には大きな困難を伴った。

1949年（昭和24年）に新制大学が発足し、文、経済、法、工の4学部を開設。1952年（昭和27年）に新制医学部が発足した。1957年（昭和32年）に商学部を開設。1972年（昭和47年）工学部が矢上キャンパスに移転。1990年（平成2年）、湘南藤沢キャンパスに総合政策学部と環境情報学部を開設。2001年（平成13年）に看護短大を改組して看護医療学部を開設。2008年（平成20年）4月に共立薬科大学が合併したことにより、新たに薬学部・薬学研究科を設置した。

2021年（令和3年）に、高山歯科医学院を前身とする学校法人東京歯科大学と2023年（令和5年）4月を目途に歯学部統合および法人の合併に協議を開始したが、新型コロナウイルス感染症の世界的流行を踏まえ、統合目途を設けずに協議を継続する事とした[20]。尚、塾員小幡英之助は、1875年（明治8年）内務省より歯科専門の歯科醫術開業免許第1号を得て、築地采女町（現在の東京都京橋）に開業している。

2023年（令和5年）現在の大学は10学部、大学院は14研究科となっている[21]。2000年代以降に研究所や社会人教育拠点などの全国展開も行われ、丸の内・大阪の両シティキャンパス、新川崎・殿町・鶴岡の各タウンキャンパスが設けられた。
大学の特徴福沢諭吉遺墨「獨立自尊」HOMO NEC VLLVS CVIQVAM PRAEPOSITVS NEC SVBDITVS CREATVR（天は人の上に人を造らず、人の下に人を造らず：東館アーケード上部に刻まれているラテン語で書かれた福澤の言）。
塾訓、目的詳細は「慶應義塾」を参照

慶應義塾には、『慶應義塾の目的』という文章が伝わっている。これは、1896年（明治29年）11月1日に、芝の紅葉館で開催された懐旧会（慶應義塾出身者との懇親会）において、福澤諭吉が行った演説を基に、福澤自身が書き直したものである[22]。

また慶應義塾では、塾訓である「独立自尊」を教育の基本に置く。
教育および研究

「義塾」の「義」は社会公共のため協力して事を行うという意味があり、これを念頭に置いている[23]。大きな柱は「医療」と「研究」である。蘭学から適塾（後の大阪大学）、慶應義塾医学所、北里柴三郎による伝染病研究所、北里研究所、満鉄衛生研究所までの歴史を汲む慶應義塾伝統の学問に立脚する医学は今日、アメリカ合衆国ハーバード大学医学大学院と1890年（明治23年）以来の長年の研究リンクを持ち[24]、伝染病研究所を母体とする歴史を持つ理化学研究所と連携、協力を行っている[25]。

太平洋戦争終戦後は旧中島飛行機株式会社青年学校へ基礎学科の研究室を約十年間移し、研究活動を行っていた（のちの武蔵野分校）。グローバルCOEプログラム取得や慶應医学賞設立も行っている。大学部時代の各学科の特徴としては、四書五経などの研鑽を積んだのち[26]、数学を基礎学とした有形学から入って、無形の学へ進む編成が成されており、この伝統は当世の各学問分野においても根付いている。　

実学の精神である「実証に基づく理論的、合理的な科学（サイエンス）」（窮理図解）や「自我作古」の精神等[27]から伝統的な学術研究に加え、医療、産官学連携や知財活動などを通した研究まで行っており、科学研究費補助金は全体の10%に過ぎない。

戦前には枢密顧問官へ定期的に器量人を輩出、昨今は日本人宇宙飛行士を2名出している。文系では、その他の官公私立大などが行うマスプロ教育を忌避しており、ゼミナールを中心とした少人数教育を一貫して追求している[28]。

近年における各国の調査による世界大学ランキングでは、イギリスの『THE世界大学ランキング』（2022年）で私立総合大学1位、中国の上海交通大学による『世界大学学術ランキング』で私立総合大学1位、アメリカ合衆国のトムソン・ロイター社による『The World's Most Innovative Universities』で私立総合大学1位と、日本の私立大学ではトップの教育及び研究力を堅持している[29]。