ペストは、シルクロード交易によって東方から西方に伝わった感染症で、ローマ帝国最盛期（五賢帝時代）の2世紀、マルクス・アウレリウスの治世に300万を超える死者を出している[17]。感染はその後も断続的につづき、人類はこれまでに少なくとも三度にわたるペストのパンデミックをみている。これは、第一次パンデミック（6世紀の「ユスティニアヌスのペスト」に始まって8世紀末までつづいたもの）、第二次（14世紀に猖獗をきわめた「黒死病」から17世紀末にかけてのもの。オスマン帝国では19世紀半ばまでつづいた）、第三次（19世紀末から20世紀中盤までつづいたもの）と整理されることも多い。ヨーロッパにおけるペストの伝播（第二のパンデミック）

とりわけ第二のパンデミックとされることの多い「黒死病」は、正確な統計はないが全世界で8500万人、当時のヨーロッパ人口の3分の1から3分の2にあたる約2000万から3000万人前後、イギリスやフランスでは過半数が死亡したと推定されている。中国では、1331年の元の時代に大流行が発生し、1334年には河北省で人口の9割にあたる500万人規模（推定）の死亡患者が出たという[18]。隊商などによってイランやシリア、パレスティナに拡大し、エジプト、さらにチュニスなどの北アフリカを経てヨーロッパに感染を拡大させた[18]。特にイランやエジプトでは猖獗をきわめ、人口の3割をこの時期のペスト感染で失ったとみられる[18]。この時期のヨーロッパにおけるペストの感染爆発には、10世紀から14世紀にかけての比較的温暖な気候を背景に起こった「中世農業革命」と称される技術革新とのかかわりを指摘する見解がある[33]。それによれば、鉄製農具の性能が格段に向上して三圃制が普及し、食糧増産が可能になったものの相次ぐ開墾によって森林が急速に農地に転用されたため、ネズミの天敵（猛禽類やキツネ・オオカミ）が激減、一方、人口増加と都市の発生により人間や家畜の排泄物、肉の解体クズ、ゴミの投棄などネズミの繁殖に好適な環境が生まれた[33]。そこに、異常気象の発生によって深刻な食糧危機が生じ、人びとの抵抗力が弱まっているところにペストが蔓延したというのである[33]。

ペスト菌の存在がわからなかった時代には大流行のたびに原因が特定の人びとにおしつけられ、魔女狩りが行われたり、特にユダヤ教徒をスケープゴートとして迫害する事件が続発した[34]。1664年から翌年にかけての「ロンドンの大疫」（the Great Plague of London）と称される大流行もよく知られており[32]、18世紀前半の「マルセイユの大ペスト」も甚大な被害をもたらした流行として有名である。なお、1833年から45年にかけてのエジプトの流行は、それほど大規模なものではなかったが、患者が初めて熟練の医師によって科学的に究明された点で画期的な意義を有するものであった[32]。
ハンセン病「ハンセン病の歴史」も参照ハンセン病に冒されたウォリングフォードのリチャード（英語版）

歴史上では「レプラ」、「らい病」などとよばれてきたハンセン病は、らい菌によって引き起こされる感染症である。感染力はきわめて弱く、器具や動物の介しての間接的な伝染はほとんどなく、進行も遅い病気で、皮膚と末梢神経が冒される[35][36]。遺伝性はなく、現代では特効薬があり、薬で完治することも判明している[35]。白い斑点が皮膚上に現れるほか、顔面が変形したり、指が欠損するといった患部の変形を引き起こす[36]。運動麻痺や顔面神経麻痺、発汗異常、眉毛・頭髪の脱落をともなうこともある[36]。そのため、世界史上では、感染力が弱く致死性に乏しいという病気の実態以上に、人びとに恐怖感をもってとらえられ、あらゆる疾病のなかで最も、患者が誤解や偏見にもとづいて理不尽な差別にさらされてきた病気である[35]。

ハンセン病はまた、元来は熱帯フランベジアと同様、少人数集団でみられる感染症であり、慢性疾患であることから罹患者はすぐに死亡せず、感染源として生存しつづける傾向にある[37][注釈 6]。ハンセン病の場合、膿汁・鼻汁・唾液などに直接接触することによってのみ感染し、潜伏期間も長く、感染しても発病するのは2?3パーセントと低かったため、らい菌に繰り返し接触する機会の多い同一家庭内で頻発していた[36]。そのため、かつては遺伝性のものと誤解され、しばしば「業病」とみなされ、患者は穢れた存在とみなされた[38]。一方で、ハンセン病とそれ以外の重篤な皮膚病を区別することは、近代以前においては難しく、「らい（癩）」といった場合、それは単なる皮膚病・感染症というだけでなく、一種の社会的身分を意味していた[38]。

イエス・キリストがレプラの患者に触れて治癒させた奇跡の記述が『新約聖書』『ルカによる福音書』にあり、イエスの絶対愛のあり方を物語っている[39]。日本では、光明皇后が医療施設である「施薬院」「悲田院」を皇后宮職として設置したほか、らい病患者の膿を吸い取り、臭気ただよう患者の背中の垢を擦った伝説が史書にのこっている[40]。