その後、フジテレビは2021年1月13日、本番組を同年3月いっぱいで終了することを発表[5]。同月26日の放送が最終回となった。22年という放送期間はかつて当該枠で放送されていた『小川宏ショー』『おはよう!ナイスデイ』の17年を上回る寿命だった。番組終了発表にあたり、小倉はフジテレビを通じてコメントを発表し「マイク生活50年のうち、『とくダネ!』の22年間は貴重な財産となりました。毎朝3時起きで、大病もありましたが、長く続けられたことに自分でも驚いています。視聴者、出演者、スタッフ、家族、友人、皆さんが私を支えてくれました」と感謝した上で、「まだ、全てをやり遂げてはいませんが、そろそろ次世代のキャスターに席を譲る時が来たようです。私個人としては、まだ心が動かされるものがたくさんあります。それらに時間を費やしながら、許されるなら、マイクの前に立ちたいと思います。長きにわたり『とくダネ!』をご覧いただきありがとうございました。もうちょっとだけお付き合いください」と述べた。また、番組終了発表の1月13日の放送でもエンディングで小倉が「今日のスポーツ紙で大変大きく取り上げていただいたんですが、『とくダネ!』が足掛け22年、3月いっぱいで終了することになりました」などど話し、視聴者に番組終了を報告した。なお、3月15日から26日にはオープニング・エンディングや提供クレジット表示時に歴代のテーマ曲を流したほか、日替わりの特別企画を放送した。特別企画については「#特別企画（2021年3月15日 - 25日）」を参照最終回については「#最終回（2021年3月26日放送）」を参照
3月29日からは、後継番組として俳優の谷原章介と当番組の最終回当日まで平日朝の報道・情報番組『めざましテレビ』（当番組の直前に放送）で女性総合司会(メーンキャスター)を務めていた同局のアナウンサー・永島優美が総合司会を務める新情報番組『めざまし8』を開始した[6]。なお、番組終了時点での出演者のうち天気キャスターの天達が『めざまし8』にも「気象・防災キャスター」として続投となったほか、多くのプレゼンターやコメンテーターも同番組に引き続き出演している。また、サブ司会の立本は同日から平日昼の報道番組『FNN Live News days』月・火曜日メインキャスターに異動となった。 開始当初の関東地区における視聴率は、当時時間帯1位を独走していた日本テレビの『ルックルックこんにちは』や、TBSの『はなまるマーケット』に苦戦してはいたが、1999年10月1日に初の単独トップを樹立。2000年春頃からじわじわと視聴率を上げ、次第に『ルックルックこんにちは』との視聴率差が縮まり、同年11月には『ルックルックこんにちは』と全くの同率になり、2001年2月からは時間帯平均視聴率1位の座を独占[7]。視聴率は10%前後を推移し、時に13%近い数字を叩き出すこともあり、前座番組『めざましテレビ』と後座番組『こたえてちょーだい!』の視聴率上昇にもつながっていた。2007年からは一時期、日本テレビ『スッキリ!!』に逆転されることもあったが、2009年度は視聴率1位に返り咲いていた。また、2009年度以前では、NHK総合テレビ『連続テレビ小説』の視聴率低下の要因の一つにもなっていた。 2010年春にNHKが総合テレビで『あさイチ』を開始してからは時間帯1位の座をそちらに譲り、2位以下となることが多くなっていた[8]。 2012年春まで、長らく時間帯民放1位の座を保持していた[9]。だが、女性サブ司会が当時同局アナウンサーの中野美奈子から女優の菊川怜に交代した同年7月からは、『スッキリ!!』にその座を奪われることが一時多くなった[10][11][12]。さらに同年11月第2週（5 - 11日）には、テレビ朝日の『モーニングバード!』にも週平均で初めて下回り（本番組6.3%、『モーニングバード!』6.6%）[13]、それ以後も『モーニングバード!』に苦戦を強いられることが一時期多かった[14][15]。 しかし2013年中期より再上昇し、同年10月では時間帯民放1位の座を奪還した[16][17]。2014年においては、3年ぶりに年間視聴率で民放トップになった[18]。2015年、2016年も年間視聴率民放トップとなっていた[19][20]。 2016年9月第3週ではテレビ朝日の『羽鳥慎一モーニングショー』（第2期）に時間帯民放1位の座を初めて譲ると同時に、日本テレビの『スッキリ!!』（第1部）にも敗れ時間帯民放3位となった[21][22][23]。同年11月には初めて月間を通じて『モーニングショー』に時間帯民放1位の座を譲った[24]。その後も2017年3月まで『モーニングショー』に敗戦していた[25] が、同年4月第1週で7.5%と民放1位に返り咲いた（『モーニングショー』は7.4%、『スッキリ!!』は6.3%、TBSの『ビビット』は2.8%）[26]。同年4月では7.4%を記録し2016年8月以来となる月間民放1位を記録（『モーニングショー』と同率）[27]。2017年8月11日は10.1%を記録し、時間帯1位を記録した『モーニングショー』に敗戦した[28]。 2017年10月以降は、『モーニングショー』や『スッキリ』に敗戦する日も現れるようになり[29][30][31]、2017年以降、『モーニングショー』に年間民放1位の座を譲る状態となった[32][33]。 2018年に入ってからは『スッキリ』と激しく民放2位を争っている状態だった[34][35]。 が、徐々に『スッキリ』に対しても劣勢となり、とうとう民放3位に転落してしまった[36]。
視聴率