2006年（平成18年）9月、民主党の改造人事で民主党副代表に就任する。

2007年（平成19年）、政治改革推進本部長、衆議院予算委員会筆頭理事、党地球温暖化対策本部長に就任する。

2009年（平成21年）3月、小沢一郎の公設秘書が西松建設事件で逮捕され、5月に小沢が代表を辞任すると、党若手議員からの支持を受けて5月16日の代表選挙に出馬した。事前の世論調査では優位に立っていたが、対立候補の鳩山由紀夫に僅差で敗れる。翌17日、党幹事長に就任[26]。この間に、「岡田克也と西松建設が怪しい」との見出しで報道した『週刊朝日』[27] に対し、岡田は誤解を与える広告であるとして抗議した[28]。後日、『週刊朝日』側が誤りを認め謝罪した[29]。
鳩山政権内閣広報室より公表された肖像

2009年（平成21年）8月の第45回衆議院議員総選挙では小選挙区制導入以来の自身最多得票数で再選する。民主党がこの選挙で第1党となったことから与党議員となった。

2009年（平成21年）9月に発足した鳩山由紀夫内閣で外務大臣に就任する。菅直人副総理兼国家戦略担当相（後に財務相）と並びポスト鳩山の有力候補とも目されたが後任の党代表選では菅の推薦人に名を連ねた。菅直人内閣で再任された。
菅直人政権

2010年（平成22年）9月17日に、民主党代表選挙で再任された菅直人の要請を受けて、3度目の民主党幹事長に就任する[30][31]。民主王国である地元三重県知事を決める2011年三重県知事選挙にて自身も現地入りしたが、党の推薦をだして応援した候補が敗北する[32]。
野田政権

2011年（平成23年）8月の民主党代表選で選出された野田佳彦による組閣で財務大臣就任を要請されたが固辞した[33]。新執行部の発足[34] に伴い幹事長を退任した。公務をする充電期間として閣僚を退き、複数のベテラン議員と共に民主党最高顧問となった。12月に民主党行政改革調査会長に就任。2012年1月13日、野田改造内閣での入閣時の就任会見の動画

2012年（平成24年）1月13日に、野田政権の内閣改造（野田改造内閣）により入閣し、内閣府特命担当大臣（行政刷新、少子化対策、「新しい公共」、男女共同参画）の4ポストを兼任することとなった[35]。また、国務大臣としての所管事項として「行財政の抜本的見直しを推進するため企画立案及び行政各部の所管する事務の調整（行政改革担当大臣）」[35] や「社会保障及び税に関する改革を一体的に推進するため企画立案及び行政各部の所管する事務の調整（社会保障・税一体改革担当大臣）」[35] と「公務員制度改革を推進するため企画立案及び行政各部の所管する事務の調整（公務員制度改革担当大臣）」[35] をそれぞれ担当することになった。また、内閣総理大臣臨時代理への就任順位は、内閣官房長官の藤村修を抑えて筆頭となったため[35]、いわゆる副総理となる。

2012年（平成24年）2月10日に、復興庁が発足した事に伴い、復興大臣等の人事が行われ、内閣府特命担当大臣（少子化対策、「新しい公共」、男女共同参画）の3ポストを退任する（後任は、中川正春前文部科学大臣）。

2012年（平成24年）4月16日、「公務員制度改革を推進するため企画立案及び行政各部の所管する事務の調整（公務員制度改革担当大臣）」及び「独立行政法人制度の抜本改革関連法案」の担当も中川正春に引き継いだが[36]、同年10月1日に発足した野田第3次改造内閣で再び担当となった。

2012年（平成24年）12月26日に、副総理を退任する。

2013年（平成25年）2月6日、朝日新聞が夕刊1面で同年1月30日の中国海軍レーダー照射事件と同様のレーダー照射が、2012年（平成24年）9月に野田政権が尖閣諸島を国有化する前にも複数回あったことを政府関係者の話として報道[37] し、日本経済新聞は翌7日付朝刊で『当時の野田佳彦首相や岡田克也副総理らは「日中関係を悪化させたくないとの判断で公表を避けた」と関係者は語る』と報道した[38]。これについて岡田は日本経済新聞に謝罪・訂正文の掲載を求める抗議文を公表し[39]、「事実に反する記事を本人への確認もなく書いたということは、許されないことだと思います」「この時期にこういう「リーク」が出てくるというのは、特定の意図を持って流された可能性が非常に高い」と主張[40]。また小野寺五典防衛大臣が「総理に報告するような事案については、今回のこと（1月19日と30日のレーダー照射）以外には発生していないということであります」と明確に答弁したことを挙げて、「当時の総理や副総理、あるいは、政権が代わったあとの防衛大臣が明確に否定していることについて、たとえ伝聞であったとしても、いかなる根拠を持って、中国を刺激するから公表をしないようにと我々が述べたということを、見出しでも書いたのか。そのメディア（日経新聞）に対して、きちんと説明してもらいたい」[41] と述べている。また、野田前首相も「当時そのような報告を受けた事実はなく、防衛省も事実はなかったことを認めている」との談話を発表し[42]、全面的に否定した。野田、岡田の反論や小野寺の国会答弁を受けて、日本経済新聞は2013年3月8日付朝刊で、「関係者の話を総合すると当時、中国からのレーダー照射とみられる情報は政権内で広く共有されず、野田、岡田両氏は状況を把握していなかったことになる」と報じ、2013年2月7日付朝刊記事を事実上訂正した。
野党移行後2016年1月26日、衆議院本会議での代表質問にて（手前）2016年6月3日、岡崎市のイオンモール岡崎での街頭演説にて

2012年12月14日に行われた第46回衆議院議員総選挙で自民党新人の桜井宏を破り再選（桜井は比例復活）。