1934年（昭和9年）9月、日活を退社した永田雅一が第一映画社を設立し、伊藤、溝口健二、鈴木傳明らとともに同社に参加する[7]。溝口監督の『マリアのお雪』『折鶴お千』に主演するが、後者の撮影中に同社に移籍した月田一郎の子を身籠り、翌1935年（昭和10年）3月1日に美和子（後の瑳峨三智子）を出産した[4]。月田と結婚し、出産を機に女優を廃業しようと考えていたが、1936年（昭和11年）溝口監督の『浪華悲歌』で復帰[8]。続けて『祇園の姉妹』に主演すると、その演技が高く評価され、生涯女優をやることを決意した。同年、第一映画が解散し、新興キネマ京都太秦撮影所に月田とともに移籍した。

1938年（昭和13年）6月、東宝映画に入社。同社第1作は川口松太郎原作・成瀬巳喜男監督の『鶴八鶴次郎』で、長谷川一夫と三味線弾きの夫婦に扮し、気は強く情にはもろい女芸人気質を好演した[9]。それ以来、『蛇姫様』『昨日消えた男』『婦系図』などで長谷川とコンビを組んだ。そのほか『新篇丹下左膳』シリーズでは丹下左膳役の大河内の相手役を演じ、渡辺邦男監督の『新妻鏡』、成瀬監督の『上海の月』ではヒロインを演じた。スターとして揺るぎない地位を占めたが、夫の月田は役に恵まれず、夫婦の収入に差が生じるようになり、夫婦仲も次第に亀裂が入る[9]。1940年（昭和15年）には別居し、娘の美和子は月田家が引き取った[4]。1942年（昭和17年）に月田と離婚し、映画製作者の滝村和男と結婚するが、1年余りで離婚した[9][10]。

1942年（昭和17年）、長谷川と共に新演伎座を結成。3月に東京宝塚劇場で菊田一夫作『ハワイの晩鐘』、川口作『お島千太郎』で旗揚げして以降、『伊那の勘太郎』『姿三四郎』などの舞台に立ち、太平洋戦争末期には軍の慰問にも回った[9]。翌1943年（昭和18年）、花柳章太郎主演の『歌行燈』に出演するが、この共演を機に花柳と恋愛関係に陥った[9]。
戦後・演技派女優へ花柳小菊（右）と（1949年）

1946年（昭和21年）、豊田四郎監督の『檜舞台』が戦後第1作となり、戦中の『芝居道』以来共演のなかった長谷川とコンビを復活した。次いで衣笠貞之助監督の『或る夜の殿様』に出演し、同時に衣笠とも恋愛関係を結んだ[9]。同年10月、第2次東宝争議が発生。ストに反対する大河内に同調して、長谷川、高峰秀子、藤田進、黒川弥太郎、入江たか子、原節子、山根寿子、花井蘭子とともに十人の旗の会を結成して日本映画演劇労働組合（略称：日映演）傘下の東宝従業員組合を脱退。これが元で翌1947年（昭和22年）3月に新東宝映画製作所が創立された。しかし、すぐにその脱退組を離れてフリーとなり、製作が再開された東宝で衣笠監督の『女優』に松井須磨子役で主演した[9]。この頃、妻子ある衣笠と経堂に新居を建て、同棲生活をしている[11][12]。

1950年（昭和25年）、同年公開の『影法師』で共演した加藤嘉と結婚。共産党員だった加藤の影響で思想的に左旋回し、同年に日映演に加入[注釈 2]。「人民女優」とのレッテルを張られ[1]、レッドパージの対象にもなった。1952年（昭和27年）、加藤とともに現代俳優協会を設立[14]。この頃は亀井文夫監督の『母なれば女なれば』『女ひとり大地を行く』、関川秀雄監督の『ひろしま』など、独立プロ系の監督作に多く出演した。

その間、娘の瑳峨三智子が東映に入社し、母娘が再会する。しかし、瑳峨は自分を棄てた山田を憎み撮影所で会ったときも母のことを「山田さん」と呼んでいたとされる。そのわだかまりは、瑳峨が山田より先に死を迎えるその日までついに消えなかった。1954年（昭和29年）2月、加藤と家庭と仕事の不成立を理由に協議離婚[4]。その直後に下元勉と結婚する。

その後は女優として最も充実した時期となり、成瀬監督の『流れる』、豊田監督の『猫と庄造と二人のをんな』、小津安二郎監督の『東京暮色』、黒澤明監督の『蜘蛛巣城』『どん底』、渋谷実監督の『悪女の季節』『もず』、市川崑監督の『ぼんち』など、巨匠・中堅問わず幅広い作品に出演。この時期だけでブルーリボン賞主演女優賞（1956年）・助演女優賞（1957年）をそれぞれ1回[15]、毎日映画コンクール女優主演賞を1回、キネマ旬報ベスト・テン女優賞を2回受賞し、名実ともに映画界を代表する大女優となった。
舞台・テレビでの活躍

1959年（昭和34年）、第4回新劇合同公演『関漢卿』に招かれて滝沢修と共演。その後映画出演の傍ら舞台出演が多くなり、1962年（昭和37年）に東宝演劇部と専属契約を結んでからは、活動の場は舞台中心へと移る。以後、商業演劇の看板役者となり、杉村春子・水谷八重子とともに三大女優と呼ばれた。代表作の1つである『たぬき』では立花家橘之助を演じ、浮世節を弾き語りして評判を得た。また、『津軽三味線ながれぶし』では三橋美智也と三味線の連れ弾きを披露している。そのほか、『香華』『華岡青洲の妻』『淀どの日記』『愛染め高尾』『太夫さん』など数多くの舞台に立った。1987年（昭和62年）には、ファン投票によって主演作10作を選定し、「五十鈴十種」と名付けた。また、若手の邦楽家や役者に三味線やお囃子を発表する会「東宝たぬき会」を立ち上げ、中村又五郎と共に指導を行っていた。

一方、1957年（昭和32年）からテレビドラマにも出演するようになり、大河ドラマ『赤穂浪士』では大石内蔵助の妻りくを演じた。必殺シリーズはテレビドラマでの代表作となり、いずれも三味線弾きの人物を演じた。『必殺からくり人』に始まるからくり人シリーズでは花乃屋仇吉や泣き節お艶、『必殺仕事人』ではおとわを演じた。『新・必殺仕事人』以降の作品では、三味線の撥を武器にする女元締のおりくを演じ、当たり役とした。同役では『必殺仕事人V』まで出演し、劇場版2作にも登場した。実に10年間に及んだシリーズ出演のきっかけは、娘の瑳峨三智子が『必殺必中仕事屋稼業』にゲスト出演した回を視聴し、その映像美に感銘して朝日放送の仲川利久プロデューサーに電話で出演を希望したことというエピソードが、仲川と山田誠二の共著『秘録必殺シリーズの舞台裏 カルト時代劇に賭けた男たち』（洋泉社）に記述されている。