2007年、第21回参議院議員通常選挙での自民党大敗を受け、引責辞任した青木幹雄の後任を選出する参院議員会長選挙に立候補を届け出た。当初、元文部大臣の中曽根弘文を推す声もあったが、立候補を届け出たのが尾辻のみだったため、無投票で参院議員会長に選出された[5]。2010年、参議院副議長就任に伴い、参院議員会長を辞任した。2012年、以前から日本遺族会副会長を務めていたが、古賀誠会長の退任により後任の遺族会会長への就任が内定したため、参院副議長を辞任した[6][7]。

2013年の第23回参議院議員通常選挙では、自民党の定年制により比例区からの立候補ができないため、引退する加治屋義人に代わって鹿児島県選挙区に鞍替えし[8]、民主党の皆吉稲生らを大差で破り、5選[9]。2014年5月、日本遺族会会長を辞任[10]。2019年の第25回参議院議員通常選挙で6選[11]。

2022年8月3日、第209回国会にて、第33代参議院議長に選出された[12]。議長就任に伴い、自民党会派を離脱し、無所属となる[13]。
政策

平成研究会に所属しており、2015年総裁選では野田聖子、2018年総裁選では石破茂を支援した反安倍派である[14]。

野田聖子の支援に回ったときは以下のように述べた[14]。

野田は障害を抱える息子を持ち、弱者に目を向けるようになった。私と同じだ。右翼の私は武士道が大事。武士道は弱者と共にある。
国防

第9条を含む日本国憲法の改正、集団的自衛権の行使を禁じた内閣法制局の憲法解釈の見直しに賛成[15]。村山談話、河野談話の見直しに賛成[16]。

日本の核武装について「将来にわたって検討すべきでない」としている[15]。
慰霊2023年8月15日、全国戦没者追悼式にて追悼の辞を述べる

2012年9月1日から2015年6月まで日本遺族会会長を務めた。

内閣総理大臣やその他の国務大臣の靖国神社への参拝について「問題ない」としている[17]。自身も毎年、靖国神社に参拝しており、超党派の「みんなで靖国神社に参拝する国会議員の会」会長も務める[18]。
外交

日本の環太平洋戦略的経済連携協定（TPP）への参加に反対[19]。

2000年7月、1950年代に政府の募集に応じ、ドミニカ共和国へ移住した日本人移住者や日系ドミニカ人らが、国に対し約25億円の損害賠償を求めて東京地方裁判所に提訴した。これを受け、尾辻も加わった超党派の「ドミニカ共和国への日本人移住者問題解決を進める国会議員懇談会」が発足し、尾辻自身も参議院予算委員会や決算委員会、外交防衛委員会で5回にわたりこの問題を取り上げて質疑を行った[20]。