学習院大学を卒業し、「米帝ディズニー」[注 6]に対抗するアニメの拠点を日本で作るとして[11]、アニメーターとして東映動画に定期採用で入社し、動画などを手がける。当初は東映動画で制作されていた作品に魅力を感じることが出来ず、漫画家への未練を断ち切れずにいたが、入社1年後に観たソ連製作長編アニメーション映画『雪の女王』に強い感銘を受け[15]、アニメーションを一生の仕事にしようと決意した。

『ガリバーの宇宙旅行』のラストシーンが宮崎のアイディアで変更されるなど、早くから才能を現した。大塚康生は「あ、これはぼくより沢山絵を描いている」と感じたという[16]。

結成間も無い東映動画労働組合の書記長に就任し、アニメーターの待遇の改善に尽力する。高畑勲・森康二・大塚康生らと共に3年がかりの大作、『太陽の王子 ホルスの大冒険』（1965年 - 1968年）を作り上げた。

1965年秋には、東映動画の同僚で、アニメーターの大田朱美と24歳で結婚し、その後2人の男児をもうける。
ルパン三世で初監督

1971年、高畑勲、小田部羊一と共に東映動画を退社し、新企画『長くつ下のピッピ』を制作するためにAプロダクションに移籍したが、原作者の許諾を得られず立ち消えになってしまう。

その後、宮崎と高畑は大塚康生に誘われ、視聴率が低調だったTVアニメ『ルパン三世』で宮崎にとって事実上の初監督の仕事を引き受ける（高畑と共同。名義上はAプロダクション演出グループ）。半年間で放送は終了したが、その後の『ルパン』の基礎となる部分を作り上げた（詳しくはルパンの項を参照）。
アルプスの少女ハイジ

「ピッピ」の経験を活かし、大塚、高畑、小田部らと子供向け映画『パンダコパンダ』（1972年、1973年）を2本作る（脚本、場面設定、美術、原画などを担当）。

高畑、小田部とともにズイヨー映像（のちの日本アニメーション）に移籍し、『アルプスの少女ハイジ』の準備に入る。1974年TVアニメ、『アルプスの少女ハイジ』で全カットの場面設定・画面構成（レイアウト）を担当。この作品は最高平均視聴率が26.9%となるなど大ヒットとなり、宮崎としても初の大きな成功であった。
未来少年コナン

1978年、『未来少年コナン』（NHK）で監督を務める。名義上は演出であり監督ではないが、他に監督はおらず、実質的には監督として現場を仕切っていた。

毎週放送という厳しいスケジュールの中で、演出を行いながら、オリジナルスケッチ（ストーリーボード）・設定・キャラクターデザイン・メカデザインを全話担当し、大半の絵コンテ、レイアウトを描いた上、スタッフの作った脚本・絵コンテ・レイアウト・原画を、高畑勲応援分を除き全て1人でチェックするという、前代未聞の超人的な作業量をこなした[17]。
カリオストロの城

この節は検証可能な参考文献や出典が全く示されていないか、不十分です。出典を追加して記事の信頼性向上にご協力ください。（このテンプレートの使い方）
出典検索?: "宮崎駿" ? ニュース ・ 書籍 ・ スカラー ・ CiNii ・ J-STAGE ・ NDL ・ dlib.jp ・ ジャパンサーチ ・ TWL（2019年4月）
詳細は「ルパン三世 カリオストロの城」を参照

その後、リニューアルされ人気を博していた『ルパン三世』の映画を大塚に持ちかけられ、宮崎は演出を引き受ける。その為、テレコム・アニメーションフィルム（東京ムービー新社内）に移籍し、映画『ルパン三世 カリオストロの城』（1979年）で映画作品の監督デビューをした。

宮崎は「カリオストロではじめて体力の限界を知った」というほど、監督として映画製作に尽力し、4ヵ月半という短い期間で作り上げた[18][19][20]。しかし、当時の『2ndルパン』のイメージと違う作風や、SFアニメ全盛の時代ということもあって不発におわり、興行的には前作に及ばなかった。むしろ興行的不振のために、しばらくの間映画に携われない不遇の時を過ごすことになった。

しかしロリコンブームを追い風にヒロインのクラリスが美少女アニメファンからカルト的支持を受け[21]、後に再放送されては高視聴率をあげるなど、アニメーションの金字塔的作品として高い評価を受けている。