6月当初の内閣支持率は小泉政権以来最低になったことがメディアで大きく報じられた。同月6日 - 8日には首相就任後初の主要国首脳会議であるハイリゲンダム・サミットに参加、地球温暖化への対策を諸外国に示した。また、議長総括に北朝鮮による日本人拉致問題の解決を盛り込ませた。

7月3日、久間章生防衛大臣の原爆投下を巡る「しょうがない」発言が問題化。安倍は久間に厳重注意に処し、久間は直後に辞任、後任には小池百合子が就任した。
参議院議員選挙（2007年）での敗北詳細は「第21回参議院議員通常選挙」を参照

2007年7月12日、第21回参議院議員通常選挙が公示。与野党の舌戦開始早々、自殺した松岡の後任である赤城徳彦農林水産大臣にもいくつかの事務所費問題が発覚。7月16日に発生した新潟県中越沖地震では発生当日に遊説を打ち切り現地入りした。選挙期間中、「年金問題」の早期解決を約束し、「野党に改革はできない、責任政党である自民党にこそ改革の実行力がある」とこれまでの実績を訴えた。選挙前、安倍は「そんなに負けるはずがない」[45]と楽観視していたと言われる。7月29日、投開票。結果は37議席と連立を組む公明党の9議席を合わせても過半数を下回る大敗であった。小沢一郎の地盤の東北地方や保守王国の四国地方で自民党が全滅、勝敗を左右する参議院一人区も、軒並み民主党候補や野党系無所属に議席を奪われた。
体調の悪化と総辞職

参院選直後の7月31日の自民党総務会において「決断されたほうがいい」などと党内からも退陣を促す声が出た（安倍おろし）[46]。同日、米国下院では慰安婦非難決議が議決されていた。翌8月1日には赤城農相を更迭したが「遅すぎる」と自民党内からも批判された[47]。

広島平和記念式典に行く前日の8月5日から、胃と腸に痛みを感じ、食欲の衰えを感じるようになる[48]。そして、8月19日から8月25日のインドネシア・インド・マレーシア3か国訪問後は下痢が止まらなくなり、症状は次第に悪化し始めた[45]。しかし、当時の慶應義塾大学病院の主治医によると、（17歳のときに発症したという）潰瘍性大腸炎の血液反応はなく、機能性胃腸障害という検査結果であったという[49]。

同年8月27日、内閣改造、党役員人事に着手した（第1次安倍改造内閣）。ところが組閣直後から再び閣僚の不祥事が続き、求心力を失う。

同年9月9日、オーストラリア・シドニーで開催された APEC（アジア太平洋経済協力会議）首脳会議の終了にあたって開かれた記者会見において、テロ特措法の延長問題に関し9月10日からの臨時国会で自衛隊へ給油が継続ができなくなった場合は、内閣総辞職することを公約した。この間も安倍の健康状態は好転せず、体調不良により APEC の諸行事に出席できない状況となり、晩餐会前の演奏会を欠席した[50]。

同年9月10日、第168回国会が開会。安倍は所信表明演説の中で「職責を全うする」という趣旨の決意を表明した。この表明で自身の内閣を「政策実行内閣」と名づけ、スローガン「美しい国」は結びに一度使ったのみであった[注釈 6]。

同年9月12日午後2時、「内閣総理大臣及び自由民主党総裁を辞する」と退陣を表明する記者会見を急遽行った[52]。また、理由についてはテロとの戦いを継続する上では自ら辞任するべきと判断したとした[53]。これにより同日予定されていた衆議院本会議の代表質問は中止となった。

翌9月13日、慶應義塾大学病院に緊急入院。検査の結果、胃腸機能異常の所見が見られ、かなりの衰弱状態にあると医師団が発表した。9月20日付の安倍内閣メールマガジンは「国家・国民のためには、今身を引くことが最善と判断した」とメッセージを配信し、終了した[54]。

病院側は、安倍首相の容体は回復してきているものの退院できる状態ではないとした[注釈 7]。9月21日は安倍の53歳となる誕生日だが、病院で誕生日を迎えることになった[55]。このように安倍首相は退陣まで公務復帰できなかった状況だが、与謝野官房長官は「首相の判断力に支障はない」と内閣総理大臣臨時代理は置く予定はないという方針をとっていた[56]。20日の官房長官会見では「首相は辞任と病気の関係を説明するべき」としていた[57][注釈 8]。

9月24日17時、慶應義塾大学病院にて記者会見を行い、自身の健康状態及び退陣に至る経緯について「意志を貫くための基礎体力に限界を感じた」と釈明し、政府・与党、国会関係者並びに日本国民に対して「所信表明演説後の辞意表明という最悪のタイミングで国会を停滞させ、多大な迷惑を掛けたことを深くお詫び申し上げたい」と現在の心境を開陳、謝罪した[58]。