長禄2年（1458年）、8代室町将軍・足利義政の異母兄・足利政知が関東に下向したが（堀越公方）、古河公方との戦いは膠着していた。『太田家記』によると寛正6年（1465年）に道灌は上洛して将軍義政に関東静謐の策を言上したとある。この上洛については他の史料に所見がなく疑問とされているが、近年の研究では寛正3年（1462年）に上杉持朝が堀越公方政知と対立して、政知の側近・渋川義鏡の讒言によって扇谷上杉家に対し謀叛の疑いをかけられ、三浦時高、大森氏頼・実頼父子、千葉実胤ら扇谷家の重臣が隠遁する程深刻な事態に陥ったため、両者の対立の収拾に数年かかっていたことが明らかとなっている。道灌が持朝に代わって幕府に対して弁明あるいは関係修復するために上洛した可能性も指摘されている。

文正元年（1466年）、関東管領・上杉房顕（憲忠の弟）が死去した。すでに上杉方は武蔵五十子（いかっこ、現・埼玉県本庄市）に城を造り、古河公方側と対峙していた。この五十子陣体制のもと、18年にわたり両軍は対峙することになる。山内家は越後上杉家から養子に入った上杉顕定が継いだ。

翌応仁元年（1467年）に京で応仁の乱が勃発する。同年、父・道真が長年仕えた扇谷持朝が死去、跡を孫で16歳の上杉政真が継いだ（前年に家督を継承）。

文明3年（1471年）、古河公方側が攻勢に出て武蔵国を突破して箱根山を越え、長駆して堀越公方・政知のいる伊豆国へ進撃せんと図った。上杉方は古河公方軍を撃退して古河城へ逆襲して陥落させたが、足利成氏は千葉孝胤を頼って落ち延びた。一旦は上杉方が優勢となったが、成氏方は反撃に出て文明4年（1472年）に古河城を奪回し、文明5年（1473年）には五十子の陣を強襲、扇谷政真が討死した。政真には子がおらず、道灌ら重臣が協議して政真の叔父にあたる上杉定正を扇谷家当主に迎えた。

この頃に出家して、単に沙彌、沙彌道灌、または道灌と称した（備中入道道灌と尊称された）。「道灌」を名乗り始めた正確な時期は不明だが、「道灌」名義の初出は文明6年6月の歌合記事である。
長尾景春の乱

文明5年（1473年）、山内家家宰・長尾景信が死去した。跡を子の長尾景春が継いだが、山内顕定は家宰職を景春ではなく景信の弟・長尾忠景に与えてしまい、これを景春は深く恨んだ。

文明8年（1476年）2月、駿河国守護の今川義忠が遠江国で討ち死にし、遺児の龍王丸（今川氏親）と従兄弟の小鹿範満のいずれが家督を相続するかで争いが生じ内紛状態となった。道灌は上杉定正の命により定正の縁者（従兄弟の子）である小鹿範満を家督とするべく、犬懸政憲とともに兵を率いて駿河に入った。

この今川氏の家督争いは、龍王丸の叔父の伊勢新九郎（宗瑞、北条早雲）が仲介に入って、小鹿範満を龍王丸が成人するまでの家督代行とすることで和談を成立させ、駐留していた道灌と犬懸政憲も撤兵した。『別本今川記』によると、この際に道灌と新九郎が会談して、新九郎の提示する調停案を道灌が了承したとある。従来、道灌と宗瑞は同じ永享4年（1432年）生まれとされ、道灌と宗瑞というタイプの異なる名将が会談したエピソードとして有名であるが、近年の研究によって宗瑞は幕府の政所執事を代々務めた伊勢氏の系譜に連なり、年齢も24歳若い康正2年（1456年）生まれ説が有力となっている。歴史学者黒田基樹は道灌と宗瑞が交渉したというのは後世の混同か創作だとしている[6]。長尾景春の乱関係図

道灌が駿河に出張していた同年6月、長尾景春は鉢形城（埼玉県大里郡寄居町）に拠って古河公方と結び挙兵した（長尾景春の乱）。長尾景春は従兄弟である道灌に謀反に加わるよう誘った。道灌はこれを断り、主君・扇谷定正と父・道真もいる五十子の陣に赴き関東管領・山内顕定へ、長尾景春を懐柔するために長尾忠景を一旦退けるよう進言したが、山内顕定は受け入れなかった。次善の策として長尾景春を武蔵国守護代につけることを提案したが、却下された。それではと、ただちに長尾景春を討つよう進言するが、山内顕定はこれも受け入れなかった。翌文明9年（1477年）正月、長尾景春は五十子の陣を急襲し、山内顕定、扇谷定正は大敗を喫して敗走、長尾景春に味方する国人が続出して上杉氏は危機に陥った。さらに、石神井城（東京都練馬区）の豊島泰経が長尾景春に呼応したため、江戸城と河越城の連絡が絶たれる事態となる。

同年3月、道灌は兵を動かして長尾景春方の溝呂木城（神奈川県厚木市）の溝呂木正重と小磯城（神奈川県大磯町）の越後五郎四郎を速攻で攻略した。江戸城の至近に拠る豊島氏を早期に討たねばならず、4月、道灌は兵を発して豊島泰経・泰明兄弟を江古田・沼袋原の戦いで撃破し、そのまま石神井城を落して豊島氏は没落した。5月、道灌は用土原の戦いで長尾景春を破り[7]、景春の本拠・鉢形城を囲んだが古河公方成氏が出陣したため撤退して、早期に景春を討つ好機を逃した。

道灌は上野国へ侵攻して塩売原で長尾景春と対陣する（塩売原の戦い）が、決着はつかなかった。道灌の東奔西走の活躍により景春は早々に封じ込められた格好になり、翌文明10年（1478年）正月、古河公方成氏は和議を打診してきた。

同年4月に武蔵の矢野兵庫、豊島泰経が籠もる小机城（神奈川県横浜市港北区）を包囲した。『太田家記』によると城の守りが堅固な上に、攻め手が小勢なため包囲は数十日に及んだが、道灌は「小机は先ず手習いのはじめにて、いろはにほへとちりぢりになる」という戯れ歌をつくって兵に歌わせ、士気を鼓舞してこれを攻め落とした。豊島氏はこの戦いで滅亡した。続いて長尾景春方の諸城を落として相模から一掃した。

12月に和議に反対する古河公方の有力武将であった千葉孝胤を境根原合戦で破り、翌年には孝胤と千葉氏当主の座を争っていた千葉自胤を擁して、甥の太田資忠を房総半島に出兵させ、反対派を一掃した。だが、千葉氏の拠点の一つであった臼井城攻略中に資忠は戦死、臼井城を落として千葉孝胤を放逐したものの、太田軍が撤退するとすぐに孝胤が巻き返して自胤側勢力を下総から一掃したために、千葉孝胤と長尾景春の連携を絶つという目標は達したが、もう一つの目標である千葉自胤の下総復帰は達成できなかった。その後、道灌は文明16年（1484年）に馬橋城（千葉県松戸市）を築城しており、孝胤を牽制するとともに下総に進出する拠点を確保するが、道灌の死によって扇谷上杉勢力は馬橋から撤退することになる[8]。

なおも抵抗を続けていた長尾景春も文明12年（1480年）6月、最後の拠点である日野城（埼玉県秩父市）を道灌に攻め落とされ没落した（日野城の戦い）。そして文明14年（1482年）、古河公方成氏と両上杉家との間で「都鄙和睦」と呼ばれる和議が成立、30年近くに及んだ享徳の乱は終わった。

道灌は30数回の合戦を戦い抜き、ほとんど独力で上杉家の危機を救った。『太田道灌状』で「山内家が武・上の両国を支配できるのは、私の功である」と自ら述べている。
暗殺

道灌の活躍によって主家扇谷家の勢力は山内家を凌ぐほどに大きく増した。それとともに、道灌の威望も絶大なものになっていた。

定正は家臣である道灌が優れた統率力と戦略で敵を圧倒し、その功を誇って主君を軽んじる風もみられたとし、道灌の意見を用いないなど反感を持っていた[9]。『永享記』は道灌が人心の離れた山内家に対して謀反を企てたと記している。また、扇谷家中が江戸・河越両城の補修を怪しみ扇谷定正に讒言したともある。道灌はこれらの中傷に対して一切弁明しなかったが、「太田道灌状」で道真・道灌父子の功績が正当に評価されないことに不満を抱き[9]、主家の冷遇に対する不満を吐露している。また、万が一に備えて嫡男の資康を、和議の人質を名目として古河公方成氏に預けている。

文明18年7月26日（1486年8月25日）、扇谷定正の糟屋館（神奈川県伊勢原市）に招かれた。『太田資武状』によると、道灌は入浴後に風呂場の小口から出たところを曽我兵庫に襲われ、暗殺された[10]。死に際に「当方滅亡」と言い残したという。自分がいなくなれば扇谷上杉家に未来はないという予言である。享年55。法名は大慈寺殿心円道灌大居士、また香月院殿春苑静勝道灌大居士。

道灌暗殺の遂行にあたっては、力が強くなりすぎた道灌が下克上で自身にとって代わりかねないと恐れた扇谷定正が自発的にしたとも、扇谷家の力を弱めるための山内顕定の画策に定正が乗ってしまったとも言われる。『上杉定正消息』の中で定正は、道灌が家政を独占したために家中に不満が起こっており、また道灌が山内顕定に謀反を企てたために討ち果たしたと述べている。

道灌暗殺により、道灌の遺児・資康はもちろん、扇谷上杉家に付いていた国人や地侍の多くが山内家へ走った。扇谷定正はたちまち苦境に陥ることになり、翌長享元年（1487年）山内顕定と扇谷定正は決裂し、両上杉家は長享の乱と呼ばれる歴年にわたる抗争を繰り広げることになった。