多摩川と呼ばれているのは奥多摩湖の湖水の出口である小河内ダムより下流からである。その後、東京都青梅までは山中を東へ流れる。この上流部は秩父多摩甲斐国立公園に含まれる。この区間に沿って東日本旅客鉄道（JR東日本）青梅線が走っている。

青梅線御嶽駅周辺は1985年（昭和60年）に御岳渓流として名水百選の一つに選定されていて[9]、両岸には約4kmの遊歩道が整備されている。

東京都西多摩郡奥多摩町白丸には白丸ダムがある。
中流

青梅からは概ね南東に多摩丘陵と武蔵野台地の間を、瀬と淵を繰り返しながら流れ下っていく。左岸の武蔵野台地の河岸段丘は、かつての多摩川が造ったものである。段丘崖は下から立川崖線（府中崖線）、国分寺崖線と呼ばれ、立川崖線の下を多摩川低地、両崖線の間を立川面、最上段を武蔵野面と呼ぶ。東京都羽村市から玉川上水へと取水される羽村取水堰付近や国立市青柳付近での多摩川は武蔵野台地の低位面に直接ぶつかって流れている。また、多摩市の大栗川合流点から武蔵野貨物線鉄橋・南武線多摩川鉄橋の上流付近までは多摩丘陵に直接ぶつかっている。

東京都調布市、神奈川県川崎市多摩区からは東京都と神奈川県の都県境を流れ、両岸とも低地になる。川崎市多摩区から東京都日野市にかけては、多摩川が運んだ礫層が地表に近いため水はけが良く、栽培に適した梨が特産品になっている。特に川崎市多摩区と東京都稲城市が生産の中心となっていて多摩川梨として知られている。
下流

東京都大田区と川崎市川崎区との境で東京湾に注ぐ。河口の左岸に東京国際空港（羽田空港）がある。下流部のうち、多摩川大橋から下流については、特に東京側の流域の人々によって六郷川（ろくごうがわ）と呼ばれている。右岸の河口（水準拠標）は川崎区殿町の水位観測所[10]にあり、「海から20K」といった標識の原点となっている。地形としてはさらに 3kmほど下った浮島町公園付近で京浜港に注いでいる。
分水界

多摩川水系の北側の分水界は秩父から奥多摩の山中では埼玉県との県境を、武蔵野台地では武蔵野面の南縁に近いところを走っており、玉川上水はほぼそれに沿う形で開削されている。源流から、下流のうち上流寄り（東京都三鷹市付近）までは荒川と分水界を接し、下流のうち河口寄り（東京都世田谷区付近より下流）では目黒川や呑川と分水界を接する。すなわち武蔵野台地の高位面である武蔵野面に降った雨は地表を流れる分については多摩川にはほとんど注ぐことがない。多摩川の名残川であろうと推定されている流路を伝って荒川水系に注いでいる。

一方、南側の分水界は関東山地から多摩丘陵の中を通っている。中流以降の多摩川の支流は、圧倒的に右岸に集中している。多摩川水系最大の流域面積を持つ秋川も、最も幹線流路延長の大きい浅川も右岸にある。これは関東平野が周辺部が隆起し、中央部が沈み込んでいることの影響である。南側の分水界は上流部では富士川や相模川と、中流以降では境川や鶴見川の分水界と接している。
崖線と湧水「武蔵野台地」も参照

崖線（多摩川中流域では「ハケ」あるいは「ママ」と呼んでいる）下では至るところから湧水が見られる。それらの湧水を集めているのが中流以降の左岸では最も大きい支流である野川である。JR中央線国分寺駅付近にあるいくつかの泉を源流としてほぼ国分寺崖線に沿って湧水を集めながら流れて行き、世田谷区玉川1丁目先で本流に合流している。立川崖線下でも同様に湧水を集めた流れがあるが、ここでの主役は府中用水をはじめとするいくつかの用水路である。
流域自治体
山梨県
甲州市、丹波山村、小菅村
東京都
奥多摩町○、青梅市○、瑞穂町、檜原村、日の出町、あきる野市○、羽村市○、福生市○、昭島市○、武蔵村山市、小平市、立川市○、国立市○、国分寺市、小金井市、八王子市○、日野市○、多摩市○、稲城市○、府中市○、武蔵野市、三鷹市、調布市○、狛江市○、世田谷区○、大田区○
神奈川県
川崎市○

※ ここでの流域の定義は広く、多摩川に湧水、或いは雨水が流れ込む地域という意味であり、ここに挙げた自治体の存する区域に多摩川本流が流れているとは限らない。多摩川本流が流れている自治体には○印を付けた。

東京都東大和市の村山貯水池、埼玉県所沢市・入間市の山口貯水池は、羽村取水堰ないし小作取水堰から多摩川の水を導水しているため多摩川水系となる[11]。三市は荒川の流域で、両貯水池ともに荒川水系の河川にも接続されている。

白丸ダム

羽村取水堰

二ヶ領上河原堰堤

支流・分流・用水路・湖沼

※ 無印は合流する支流を、○印は湖沼を、→印は分流または用水路を表す。

（水干）

ウタノ沢

シラベ沢

黒エンジュ沢

ムササビ沢

与平沢

ヤブ沢

中島川

中川

柳沢川

（ここまで一之瀬川）

小室川

マリコ川

後山川

小袖川

（ここまで丹波川）

○奥多摩湖

小菅川

峰谷川

サイグチ沢

落沢

（ここまで奥多摩湖）

水根沢

栃寄沢

小中沢

大沢

日原川

海沢川

○白丸湖

西川

寸庭川

入川谷

大丹波川

大沢川

平溝川

石神川

吉野川

町屋川

馬引川

清見川

鳶巣川

大荷田川


→ 玉川上水