戦国時代に豊臣秀吉の下で関東転封となった徳川家康は、多摩川下流の扇状地での水稲生産を拡大するため、1597年に用水奉行・小泉次大夫に命じて両岸の灌漑用水路の建設に着手。1611年に二ヶ領用水（右岸）と六郷用水（左岸）が完成した。その他にも、1604年頃より取水を始めたと推定されている大丸用水（右岸）や、1654年より取水を始めた玉川上水（左岸）などの用水路が相次いで整備され、それまで水利が芳しくなかった多摩川下流の低地・台地に豊富な農業用水をもたらし、米の生産量が増大、江戸の生活を支えた。
鮎漁

多摩川は元々水質が良く、清流を好む鮎（あゆ、アユ）が多く棲んでおり、江戸時代、多摩川では鮎漁が盛んであった[22]。浮世絵にも鮎漁の様子が描かれている[22]。多摩川のあゆは将軍家にも献上された[22]。幕府に納められていた多摩川の鮎は「御用鮎」と呼ばれた[23]。鵜を用いた鵜飼での鮎漁も行われ、鵜飼の鮎漁の写真も残っている[22]。昭和初期まで鮎漁は盛んに行われており[22]、年配の地元住民が記憶しているように、水揚げされた鮎は食用にされていた[22]。

だが昭和期に多摩川周辺の人口が増え水質が悪化すると、鮎漁は一旦途絶えた[22]。その後、水質改善のための努力が重ねられ水質が良くなり、鮎漁が復活した。最近、地元の漁師が多摩川のことや鮎漁のことを人々に知ってもらおうとの想いで鮎漁を復活させ、多摩川の鮎を出荷している[22]。日本橋の老舗百貨店「三越」の食品売り場にも「江戸前のあゆ」として並んでいる[22]。

江戸前すなわち東京湾から遡上する鮎を増やすため、多摩川上流に位置する東京都昭島市・日野市・あきる野市は2018年3月12日、「江戸前鮎を復活させる地域協議会」を発足させた[24]。
砂利採掘

多摩川の川砂利採掘について触れた最も古い文献史料は江戸時代中期、宝暦3年（1753年）の日付がある、下丸子村の平川家文書である。これによると、下丸子村と上平間村に幕府から300坪分の砂利を納めるよう指示が下されたことがわかる[注 1]。続いて宝暦5年には源右衛門なる人物が多摩川の砂利を採掘する許可を幕府に申請し、代官所が上平間村から諏訪河原村までの13ヶ村の役人を呼び出して、この採掘に問題が無いかどうか検討させたとの記事もある。宝暦8年には幕府は多摩川砂利を御運上場としている。これは民間の業者を請負人として幕府向けの砂利採掘をさせるもので、江戸松嶋町与兵衛、川崎町源右衛門といった名前が請負人として記録されている。こうした体制は文化2年まで続き、文化3年（1806年）より、八幡塚、下平間、小杉、上丸子、上平間、小向、下沼部、下丸子、矢口、古市場、高畑の9ヶ村が共同で幕府御用の砂利採掘を請け負うこととなった。こうした体制は幕末まで続いた。多摩川砂利の需要は武家が8割、町方が2割と見られており、幕末になって武家に倹約令が敷かれると、多摩川の砂利採掘業は経営が立ちゆかなくなった。

明治以降、建築物にコンクリートが使われるようになると、多摩川はその原材料の一つである砂利の産地として注目された。また鉄道の道床用や外航船のバラストとしても多摩川の砂利は多用された。砂利採掘が可能な場所は全国にあったが、需要が集中する首都圏に供給する上で、砂利の輸送コストが低く抑えられる多摩川に砂利採掘は集中していった。関東大震災後の建設ラッシュで砂利需要はピークに達し、大正時代が終わる頃には東海道線鉄橋より下流の砂利は採掘し尽くされていた。採掘場所は必然的に上流へのぼり、宮内、下野毛、北見方、諏訪河原、瀬田、二子はもとより、宇奈根、宿河原、登戸まで拡大した[25]。

1922年（大正11年）の多摩川砂利の採掘量は115万トンで、翌年の全国の採掘量320万トンの3分の1を超えている[25]。この数字は日本最大の砂利生産量で、1935年（大正14年）度には145万トンに増加した[25]。過剰な砂利採掘により河床が低くなり、農業用水の取水が出来なくなったり、潮位によっては塩分を多く含む河口の水（塩水くさび）が遡行し、農業用水や水道原水に流入したりするといった被害が続出する環境問題に発展する。

また、河床低下により取水が困難となった用水路への対策として上河原や宿河原などに取水堰が築かれ、東京都の水道取水地があった調布（現在の田園調布）には塩分の逆流を防ぐための堰が築かれた。堰により水道・農業用水の取水は容易になったが、今度は多摩川名産の鮎の遡上を阻害することとなり、都市化が進む流域からの生活排水の垂れ流しによる水質汚染と相まって、多摩川での漁業と生態系は壊滅的な被害を受けることとなった。さらに、宿河原堰の構造上の問題により洪水時に堤防を破る被害（狛江水害）も発生するなど、新たな問題が顕在化する。そこで内務省は1934年2月に「多摩川砂利採取取締法」による取り締まりを実施し、1936年2月1日には二子橋より下流での砂利採掘が全面禁止されるに至った。

こうした環境保護のための規制が敷かれつつも、大きな利益を生む多摩川の砂利採掘業は止まるところを知らず、大小の採掘業者が乱立し、砂利採掘禁止区域内での盗掘が横行していた[26]。採掘された砂利は当初は主に船舶で搬送していたものの、大型建設が相次ぐ大需要地・東京に運ぶための鉄軌道敷設が各地で計画され、玉川電気鉄道、南武鉄道、京王電気軌道、多摩鉄道、東京砂利鉄道などが競って砂利輸送を行った。このうち南武鉄道などは公然と違法採取を行っていたことが記録に残っている[27]。

第二次世界大戦後も東京都の立川市や調布市のアメリカ軍基地建設、そして高度経済成長による首都圏各地の工事需要で多摩川の砂利採掘は続き、堤防の内外には違法に採取された砂利の採掘跡が塹壕のように点在していた。これらの採掘穴には雨が降ると水が溜まり、子供が溺れるなどの被害も出た。最終的に青梅市内の万年橋より下流での砂利が全面採掘禁止となり、翌年には多摩川全域で砂利採掘が禁止された。
水質汚染とその回復

沿川の急激な都市化に伴う生活排水の流入、および支流の水源となっている多摩丘陵や武蔵野台地での宅地開発に伴う森林破壊による水源枯渇が相まって、多摩川の水は著しく汚染された。

それまで飲み水を供給していた田園調布取水堰は、1970年に水質悪化で上水道に不適となった[28]。1972年の11月1日と12月3日には、丸子橋から六郷橋にかけて魚が数百から数千匹が浮き上がる事象が発生。河川水からシアンが検出された。当時、多摩川周辺に9件のメッキ工場などがあり、立ち入り検査が行われたが流出させた工場は特定できなかった[29]。最も汚れていたのはこの1970年前後で、その後は下水道整備と排水規制により、水質が徐々に改善していった。

1981年に読売新聞記者の馬場錬成の働きかけで、多摩川にサケを放流する計画が始まった[30]。同年秋に「多摩川にサケを呼ぶ会」が結成され、1984年に最初のサケが遡上した[31]。当時日本の各地で実施されたカムバック・サーモン運動の一つである。多摩川にサケを呼ぶ会は東京にサケを呼ぶ会、多摩川サケの会と改称し、2010年まで放流を続けた[32]。

また宿河原堰などへの魚道設置といった工夫と相まって、再び鮎が遡上するようになっており、白鷺やコアジサシといった鳥類の採餌を支えるまでに回復してきている（「#生態系」を参照）。

現在では河川敷に親水施設などが設けられ、近隣住民の憩いの場として利用されるている。急激な水質汚染とその急回復を経験した多摩川は、環境保全に向けた更なる努力の必要性を象徴する場として、多くの市民活動の舞台ともなっている。
治水

多摩川は勾配が急な川で、先史時代から上記のような顕著な崖線を形成するほどの「あばれ川」である。