1941年（昭和16年）ハル・ノート（原案作成はハリー・ホワイト[25][26]）の提示により日米交渉打ち切り。12月に太平洋戦争開戦。

1982年（昭和57年）レフチェンコ事件発生。この事件は外務省を震撼させ、後のスパイ防止法案の審議や特定秘密保護法の制定に大きな影響を与えた。さらに、事件はソ連崩壊後に公開されたミトロヒン文書でも裏付けられている。

1993年（平成5年）に、総合外交政策局と国際情報局が新設された。

2001年（平成13年）4月に小泉純一郎が内閣総理大臣に就任し第1次小泉内閣が発足したとき、田中眞紀子議員（田中角栄元総理の長女）が外相に就任した。女性初の外相。田中外相は人事凍結方針を打ち出し、外務官僚がそれに反発、外務省は機密費流用問題、公金流用疑惑、裏金などの不祥事が続出し、田中外相は外務省を『伏魔殿』と呼び、外務省改革を唱えた。

以降、ことあるごとに田中外相と外務官僚の対立が続くようになった。田中外相は外務事務次官の任免を繰り返し、外務省改革を断行しようとするが、2001年（平成13年）9月11日発生のアメリカ同時多発テロ事件以降、外交政策は官邸主導になり、肝心の外相は1人取り残されるようになった。

その後、アフガニスタン紛争の復興支援に関して、NGOを復興会議から排除した問題が浮上。NGO排除に鈴木宗男議員の大きな影響があったと大西健丞NGO「ピースウィンズ・ジャパン」代表が発言、小泉首相も鈴木議員の圧力を認めたが、野上義二外務事務次官はそれを否定。田中外相、鈴木議員、外務省の3者をめぐって全面的な争いが起こった。2002年（平成14年）1月、小泉純一郎は田中外相と野上事務次官を更迭した。

その後、外務省への過度な圧力などを指摘され、2002年（平成14年）3月11日に、鈴木宗男議員が証人喚問を受けることになった[27]。

川口順子大臣時代の2004年（平成16年）8月1日に、儀典長（次官級）が大臣官房儀典長（局長級）に格下げ、領事移住部を領事局に格上げし、国際情報局が統括官組織に改組（国際情報統括官組織）され、条約局が国際法局に改編された。

2006年（平成18年）8月1日に、部局の統廃合が行われた。この統廃合では、躍進著しいインドや東南アジア諸国連合などとの関係強化を図るため、アジア大洋州局内に「南部アジア部」が新設された。一方、局単位の改編として、経済協力局及び大臣官房国際社会協力部（ODA関係部局）を統合して「国際協力局」を新設した。よって全体の局部数に変更はない。

2011年（平成9年）、外務省から国会図書館に出向した職員が日本共産党を含む国会議員の図書館利用状況を本省に報告するというスパイ行為を行った疑惑について、日本共産党の市田忠義書記局長（当時）は外務省に対して資料提出を求め、関係者の証人喚問を衆院議院運営委員会に要求すると記者会見で述べた[28][29][30]。外務省外交文書の公開により、2011年（平成23年）2月に発覚した[要出典]。

2012年（平成24年）1月18日に、野田第1次改造内閣（野田佳彦総理）の玄葉光一郎外相時に大臣の定例記者会見に初めて英語の同時通訳を導入した。大臣発言と日本人や外国人記者の質問は日本語と英語に相互に訳され、会見では貸出されるイヤホンを介して聴取することが出来る[31]。

2017年（平成29年）3月、文部科学省天下り問題で、外務省職員が違法な天下り斡旋により国立大学法人東京外国語大学特任教授に就任していたことが判明した。

2018年（平成30年）7月1日に、部局の統廃合が行われた[注釈 2]。