慶応4年閏4月21日、政府は「政体書」を頒布し、政体書七官官制が定められた[14]。この官制の下では、政府は太政官と称され、この中に中央官庁として７つの官が置かれた[14]。その一つが外務省の直接の前身である外国官であり、その長は知官事と呼ばれた[14]。知官事の下には副知官事、判官事、権判、訳官、訳生が置かれ、知官事には伊達宗城、副知官事には東久世通禧が任じられた[14]。
同年5月、議定仁和寺宮二品嘉彰親王が外国事務総裁の宣下を受けた際に大阪におり、その後も伊達宗城が大阪で外国事務を統べていたという理由で七官のうちで唯一大阪に設置されていた外国官を、京都の太政官内に移転することを伊達宗城が奏請した[15][16]。これが受け入れられ、6月3日に外国官は二条城の太政官代に移転する[15]。さらに、9月8日に慶応が明治に改元され、20日に車駕東幸
が行われて、10月13日には天皇が東京城に入城して皇居と定めた[15]。これに伴って東京に五官出張所が設けられることとなり、各国公使が横浜に駐在しているという理由で外国事務は東京で取り扱うこととなった[15]。これにより、外国官は知官事を含めた全官員が東京に移ることとなった[15]。明治2年4月17日、外国官知事・伊達宗城は持病再発を理由に三条輔相に辞表を提出する[17]。この当時、英国公使パークスは英国副領事代理ロバートソン一行や英国軍艦オーシャン号艦長スタノップ一向に対する下車要求事件などを理由に日本政府に不信を表明し、警護のための軍隊の配置などを求めていた[17]。この時のパークスの強硬な態度に耐えかねたことが、伊達が辞表を提出した理由であった[17]。辞表は保留されたが、5月13日に行われた外国官知事の選挙で公選されたされた際にも伊達が奉職の意思を示さなかったため、京都留守官勤務の参与・沢宣嘉が召喚され外国官知事任命の内意を示し、6月25日に伊達の辞表は受理された[18]。その後、6月26日に沢が正式に外国官知事に任じられた[18]。 1871年（明治3年）に、外務省は銀座から霞が関に移転し、江戸時代に建築された大名屋敷の福岡藩黒田邸上屋敷をそのまま使用していたが、1877年（明治10年）2月1日に焼失した。 1881年（明治14年）、英仏人建築家ボアンヴィル（Charles Alfred Chastel de Boinville）の設計による新庁舎が竣工した。 1905年（明治38年）ポーツマス条約の締結（小村壽太郎）により日露戦争に勝利、以後の不平等条約の完全撤廃に繋がった。 1909年（明治42年）、日本電報通信社（現在の電通）に秘密補助金を出して、同省肝いりの在中国日系新聞記者に送電・配信させる構想を練る[20]。 1939年（昭和14年）ニューヨーク総領事館が『米国共産党調書』を発行し、ソ連・コミンテルンとアメリカ共産党による日米分断策動への注意喚起を促した[21][22][23]。その翌年、松岡洋右外務大臣に『米国内ノ反日援支運動』を提出[24]。 1941年（昭和16年）ハル・ノート（原案作成はハリー・ホワイト[25][26]）の提示により日米交渉打ち切り。12月に太平洋戦争開戦。 1982年（昭和57年）レフチェンコ事件発生。この事件は外務省を震撼させ、後のスパイ防止法案の審議や特定秘密保護法の制定に大きな影響を与えた。さらに、事件はソ連崩壊後に公開されたミトロヒン文書でも裏付けられている。 1993年（平成5年）に、総合外交政策局と国際情報局が新設された。 2001年（平成13年）4月に小泉純一郎が内閣総理大臣に就任し第1次小泉内閣が発足したとき、田中眞紀子議員（田中角栄元総理の長女）が外相に就任した。女性初の外相。田中外相は人事凍結方針を打ち出し、外務官僚がそれに反発、外務省は機密費流用問題、公金流用疑惑、裏金などの不祥事が続出し、田中外相は外務省を『伏魔殿』と呼び、外務省改革を唱えた。 以降、ことあるごとに田中外相と外務官僚の対立が続くようになった。田中外相は外務事務次官の任免を繰り返し、外務省改革を断行しようとするが、2001年（平成13年）9月11日発生のアメリカ同時多発テロ事件以降、外交政策は官邸主導になり、肝心の外相は1人取り残されるようになった。 その後、アフガニスタン紛争の復興支援に関して、NGOを復興会議から排除した問題が浮上。NGO排除に鈴木宗男議員の大きな影響があったと大西健丞NGO「ピースウィンズ・ジャパン」代表が発言、小泉首相も鈴木議員の圧力を認めたが、野上義二外務事務次官はそれを否定。田中外相、鈴木議員、外務省の3者をめぐって全面的な争いが起こった。2002年（平成14年）1月、小泉純一郎は田中外相と野上事務次官を更迭した。 その後、外務省への過度な圧力などを指摘され、2002年（平成14年）3月11日に、鈴木宗男議員が証人喚問を受けることになった[27]。 川口順子大臣時代の2004年（平成16年）8月1日に、儀典長（次官級）が大臣官房儀典長（局長級）に格下げ、領事移住部を領事局に格上げし、国際情報局が統括官組織に改組（国際情報統括官組織）され、条約局が国際法局に改編された。 2006年（平成18年）8月1日に、部局の統廃合が行われた。この統廃合では、躍進著しいインドや東南アジア諸国連合などとの関係強化を図るため、アジア大洋州局内に「南部アジア部」が新設された。
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